2014年的冰桶挑戰(zhàn)賽，"肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥"（ALS，俗稱漸凍癥）患者受到全球的關(guān)注，更多的人們開(kāi)始關(guān)注罕見(jiàn)病。罕見(jiàn)病藥物系列的前兩篇我們分別介紹了美國(guó)與歐盟孤兒藥的基本法規(guī)及2017年藥物批準(zhǔn)情況，與二者相比，國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病藥物的發(fā)展速度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于美國(guó)及歐盟。

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       法規(guī)和政策的支持可以說(shuō)是制約孤兒藥發(fā)展的重要因素之一,我們先從法規(guī)談起，看一下國(guó)內(nèi)和歐美在罕見(jiàn)病藥物發(fā)展進(jìn)程中的差距。

       美國(guó)

       1982年， FDA 在其機(jī)構(gòu)內(nèi)下設(shè)孤兒藥研發(fā)辦公室(Office of Orphan Products Development，簡(jiǎn)稱OOPD)以統(tǒng)籌安排全國(guó)范圍的孤兒藥研發(fā)認(rèn)定等工作。1983年，《孤兒藥法案》 (Orphan Drug Act，ODA)正式出臺(tái)，這也是世界上最早的關(guān)于孤兒藥的一部法案，標(biāo)志著罕見(jiàn)病及孤兒藥制度體系的正式形成。此后，美國(guó)國(guó)會(huì)分別于1984年、1985年、1988年、2007年對(duì)ODA進(jìn)行了一定的修訂，使法律條文更為具體。1993年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)成立罕見(jiàn)病研究辦公室(Office of Rare Diseases Research，簡(jiǎn)稱OROR)以推動(dòng)國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病的研究并向公眾提供各類信息；2002年，《罕見(jiàn)病法案》 (Rare Diseases Act)出臺(tái)，使罕見(jiàn)病研究有了明確的法律保障，罕見(jiàn)病研究基金也逐漸增加，使得孤兒藥制度體系更加完善。

       除此之外，美國(guó)還給予孤兒藥一系列優(yōu)惠的稅收政策，如：

       1、對(duì)于孤兒藥研發(fā)投入給予50%稅收優(yōu)惠政策；

       2、同時(shí)對(duì)Phase I到Phase III的臨床試驗(yàn)，給予3000萬(wàn)美金每年的資金支持；

       3、減免處方藥用戶費(fèi)用，并開(kāi)辟孤兒藥審批"綠色通道"，對(duì)獲得孤兒藥認(rèn)定的藥物進(jìn)行加速審批。

       歐盟

       歐洲藥品管理局（EMA）2000年4月正式實(shí)施孤兒藥法規(guī)，并同時(shí)成立了專門(mén)的委員會(huì)-孤兒藥委員會(huì)（COMP），承擔(dān)對(duì)申報(bào)罕見(jiàn)病認(rèn)定的建議性評(píng)估意見(jiàn)，歐盟委員會(huì)（EC）基于COMP的意見(jiàn)最終進(jìn)行孤兒藥認(rèn)定，最后已認(rèn)定的孤兒藥統(tǒng)一由歐盟人用藥品委員會(huì)（CHMP）采取集中式審評(píng)程序進(jìn)行上市審評(píng)審批。

       歐盟也出臺(tái)了許多孤兒藥的優(yōu)惠政策，如EMA對(duì)獲得孤兒藥認(rèn)定的企業(yè)（尤其是中小型企業(yè)）的監(jiān)管活動(dòng)進(jìn)行費(fèi)用減免，這些費(fèi)用包括上市許可前的研究方案協(xié)助、上市許可申請(qǐng)和檢查費(fèi)，上市許可后的申請(qǐng)變更費(fèi)和年費(fèi)。歐盟還每年向EMA提供專項(xiàng)研究資助，另外EMA還對(duì)孤兒藥申請(qǐng)人提供研究方案協(xié)助（protocolassistance），為已認(rèn)定孤兒藥品的申辦者提供協(xié)定幫助和科學(xué)意見(jiàn)。

       國(guó)內(nèi)

       國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀----中國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)定至今并沒(méi)有明確的官方標(biāo)準(zhǔn)，更沒(méi)有關(guān)于罕見(jiàn)病的獨(dú)立法規(guī)以及完善、系統(tǒng)的審批政策，醫(yī)保報(bào)銷也甚微，可以說(shuō)目前國(guó)內(nèi)"孤兒藥"研發(fā)仍在起步階段，涉足罕見(jiàn)病藥物的企業(yè)很少，甚至有人形象的用"三無(wú)"來(lái)形容我國(guó)孤兒藥目前的尷尬境地。另一方面，中國(guó)的罕見(jiàn)病患者已達(dá)2000萬(wàn)人左右，罕見(jiàn)病的治療藥物基本依賴國(guó)外進(jìn)口，因此很多的罕見(jiàn)病患者或者無(wú)藥可用，或者無(wú)奈地選擇昂貴的進(jìn)口藥。

       近年來(lái)，國(guó)家及相關(guān)部門(mén)也在積極努力為我國(guó)孤兒藥的研究及發(fā)展創(chuàng)造有利條件，但由于缺乏系統(tǒng)性及有力的支持，進(jìn)程較緩，以下是收集整理的國(guó)內(nèi)頒布的政策及法規(guī)中涉及罕見(jiàn)病及藥物的條款或內(nèi)容：

       2007年：《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）

       《藥品注冊(cè)管理辦法》第32條規(guī)定：罕見(jiàn)病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。同時(shí)，第45條明確對(duì)于"治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥"可以實(shí)行特殊審批。

       2009年：《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》

       對(duì)于《藥品注冊(cè)管理辦法》的"特殊審批"進(jìn)行了具體說(shuō)明：針對(duì)罕見(jiàn)病，規(guī)定國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心應(yīng)在收到特殊審批申請(qǐng)后20日內(nèi)組織專家會(huì)議進(jìn)行審查確定。申請(qǐng)?zhí)厥鈱徟纳暾?qǐng)人，在申報(bào)臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)時(shí)，均應(yīng)制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃和實(shí)施方案。

       2013年：《關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)創(chuàng)新的意見(jiàn)》

       鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，再一次重申"對(duì)重大疾病、罕見(jiàn)病、老年人和兒童疾病具有更好治療作用、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和列入國(guó)家科技計(jì)劃重大專項(xiàng)的創(chuàng)新藥物注冊(cè)申請(qǐng)等，給予加快審評(píng)"。

       確立仿制藥優(yōu)先審評(píng)領(lǐng)域。針對(duì)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)，屬于臨床供應(yīng)不足、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)不充分、影響公眾用藥可及性和可負(fù)擔(dān)性的藥品，兒童用藥、罕見(jiàn)病用藥等特殊人群用藥，以及其他經(jīng)上市價(jià)值評(píng)估確認(rèn)為臨床急需的藥品，實(shí)行優(yōu)先審評(píng)。

       2015年：《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》（第230號(hào)）

       明確"防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)"可實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評(píng)審批。

       2016年：衛(wèi)計(jì)委成立首個(gè)國(guó)家級(jí)罕見(jiàn)病診療與保障專家委員會(huì)

       1月4日，中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)官網(wǎng)發(fā)布消息稱：為加強(qiáng)罕見(jiàn)病管理，促進(jìn)罕見(jiàn)病規(guī)范化診療，保障罕見(jiàn)病用藥基本需求，維護(hù)罕見(jiàn)病患者的健康權(quán)益，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委組建了國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委罕見(jiàn)病診療與保障專家委員會(huì)。

       專家委員會(huì)的工作職責(zé)是：研究提出符合我國(guó)國(guó)情的罕見(jiàn)病定義和病種范圍，組織制定罕見(jiàn)病防治有關(guān)技術(shù)規(guī)范和臨床路徑，對(duì)罕見(jiàn)病的預(yù)防、篩查、診療、用藥、康復(fù)及保障等工作提出建議。專家委員會(huì)自發(fā)文之日起任期3年。

       2016年：《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)擠壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》

       將治療罕見(jiàn)病且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)納入"優(yōu)先審評(píng)審批"的范圍。對(duì)于罕見(jiàn)病或其他特殊病種，可以在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)提出減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。藥審中心根據(jù)技術(shù)審評(píng)需要及中國(guó)患者實(shí)際情況做出是否同意其申請(qǐng)的審評(píng)意見(jiàn)。

       2017年：《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評(píng)審批的相關(guān)政策（征求意見(jiàn)稿）》（第52-55號(hào)）

       第52號(hào)文：支持罕見(jiàn)病治療藥物和醫(yī)療器械研發(fā)。由衛(wèi)生計(jì)生部門(mén)公布罕見(jiàn)病目錄，建立罕見(jiàn)病患者注冊(cè)登記制度。罕見(jiàn)病治療藥物和醫(yī)療器械申請(qǐng)人可提出減免臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，加快罕見(jiàn)病用藥醫(yī)療器械審評(píng)審批。對(duì)于國(guó)外已批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病治療藥物和醫(yī)療器械，可有條件批準(zhǔn)上市，上市后在規(guī)定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)做相關(guān)研究。

       第55號(hào)文：完善藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度。申請(qǐng)人在提交藥品上市申請(qǐng)時(shí)，可同時(shí)提交試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)申請(qǐng)。對(duì)批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥，給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期；既屬于創(chuàng)新藥又屬于罕見(jiàn)病用藥、兒童專用藥，給予10年數(shù)據(jù)保護(hù)期；屬于改良型新藥的罕見(jiàn)病用藥、兒童專用藥，給予3年數(shù)據(jù)保護(hù)期。

       這些政策的頒布及出臺(tái)，包括優(yōu)先審評(píng)，臨床試驗(yàn)豁免以及后期的數(shù)據(jù)保護(hù)等等在一定程度上對(duì)罕見(jiàn)病藥物的發(fā)展起到積極的作用，但是這些政策太過(guò)零散，沒(méi)有系統(tǒng)化，也沒(méi)有強(qiáng)大的正式法規(guī)支持。

       另一方面，藥品優(yōu)先審評(píng)公示目錄中我們也看到了由于罕見(jiàn)病理由而入選的藥品，從CDE的公布的優(yōu)先審評(píng)公示目錄中我們可以看到，目前已有26個(gè)罕見(jiàn)病納入優(yōu)先審評(píng)，其中5個(gè)為上市申請(qǐng)，其余為臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，這是一個(gè)良好的開(kāi)端。

       與此同時(shí)，全國(guó)罕見(jiàn)病的醫(yī)療保障體系也在逐漸建立和完善：上海于2011年將罕見(jiàn)病特異性藥物納入少兒住院互助基金支付范圍；2012年起對(duì)戈謝病、法布雷病、龐貝病、黏多糖貯積癥等4種罕見(jiàn)病兒童每年給予不超過(guò)20萬(wàn)元的救助；2012年，青島市人民政府辦公廳發(fā)布了《關(guān)于建立城鎮(zhèn)大病醫(yī)療救助制度的意見(jiàn)（試行）》，首次將罕見(jiàn)病納入大病醫(yī)療保障體系中；浙江省在人社廳牽頭下于2016年1月開(kāi)始將戈謝病、漸凍癥、苯丙麗尿癥納入醫(yī)療保障體系；江蘇省己經(jīng)將多發(fā)性硬化、急性(前)髓細(xì)胞白血病等四種罕見(jiàn)病納入江蘇省基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄；寧夏回族自治區(qū)、昆明都將戈謝病的治療藥物思而贊（注射用伊米甘酶）納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)的支付范圍。

       從上面信息和數(shù)據(jù)可以看出，盡管目前國(guó)內(nèi)關(guān)于孤兒藥的法規(guī)和技術(shù)指南在不斷發(fā)展，但是距離歐美規(guī)范市場(chǎng)，還有一段路要走。當(dāng)然，我們也要看到，只要方向是正確的，我們總會(huì)克服困難，實(shí)現(xiàn)不管超越。希望有一天，中國(guó)患者可以更好的銷售優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)。

       參考資料：

       歐盟罕見(jiàn)病及孤兒藥管理現(xiàn)狀

         作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。