罕見病是一類發(fā)病率很低的疾病的總稱,又被稱為"孤兒病"。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的定義,患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.065%~0.1%的疾病即可被定義為罕見病。不過,世界各國根據(jù)自己國家的具體情況,對罕見病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異。例如,美國將罕見病定義為每年患病人數(shù)少于20萬人(或發(fā)病人口比例小于1/1500)的疾病;日本將罕見病定義為為患病人數(shù)少于5萬(或發(fā)病人口比例為1/2500)的疾病;歐洲將發(fā)病率低于1/2000的疾病定義為罕見病。中國則尚無明確的罕見病的定義，但很多專家普遍達(dá)成的共識為成人患病率低于五十萬分之一，新生兒中發(fā)病率低于萬分之一的疾病可定為罕見病。

       據(jù)了解，目前已知的罕見病已超過7000種，約占人類疾病的10%左右，中國的罕見病患者已達(dá)2000萬人。在這些罕見病中，80%都是遺傳性疾病，其中神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病占到了50%。

       用于預(yù)防、治療、診斷罕見病的藥品即孤兒藥（Orphan Drug），最初由于罕見病的低發(fā)病率本身就決定了孤兒藥"適用患者少"的特點(diǎn)，再加上孤兒藥研發(fā)難度較大，前期投入極大，很多制藥企業(yè)考慮到投資回報率問題，研發(fā)并不積極，甚至不愿涉足該領(lǐng)域。

       美國最早于1983年頒布了《孤兒藥法案》，以后又推出了孤兒藥審評的特殊待遇，再加上稅收優(yōu)惠政策、臨床試驗(yàn)資金支持以及市場獨(dú)占期延長等等一系列的支持政策出臺，孤兒藥的社會認(rèn)知度不斷提高，制藥企業(yè)對孤兒藥的開發(fā)熱情逐年升溫且熱情不減。

       現(xiàn)在小小的孤兒藥帶來的經(jīng)濟(jì)效益已不容小覷，治療罕見病藥物已成為醫(yī)藥行業(yè)最盈利的板塊之一，很多國際大型制藥公司近幾年紛紛加大了罕見病藥物的研發(fā)投入，領(lǐng)跑孤兒藥市場的不僅僅是老牌的諾華、羅氏、強(qiáng)生、輝瑞、百時美施貴寶、默克等跨國公司，更有后起之秀新基醫(yī)藥，艾伯維、Shire等，2016年全球最暢銷的孤兒藥就是新基醫(yī)藥的血癌藥物來那度胺(Revlimid) ，2016年全球銷售額超過70億美元,在美國的銷售額也超過40億美元。Evaluate Pharma發(fā)布的《2017年孤兒藥報告》也提到，預(yù)計(jì)全球孤兒藥的銷售總額在2022年將達(dá)2090億美元，在處方藥市場（除去仿制藥）占比21.4%；增速（2017到2022年的年復(fù)合增長率為+11.1%）將是整個處方藥市場的兩倍。

       下面我們一起來盤點(diǎn)一下2017年美國FDA批準(zhǔn)的原創(chuàng)新藥中的孤兒藥的基本情況及其適應(yīng)癥：

       2017年，美國FDA批準(zhǔn)的原創(chuàng)新藥中（包括新分子實(shí)體（NME）和新生物制品（BLA））孤兒藥共有22 個。（詳見表一）

       表一2017年FDA批準(zhǔn)的新藥中的孤兒藥

       1/2、EMFLAZA：2017年2月29日獲批，用于5歲及以上杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者的治療。此次批準(zhǔn)，使Emflaza成為全球獲批治療DMD的首個皮質(zhì)類固醇藥物，同時也是全球獲批治療DMD的第二款藥物。本次獲得批準(zhǔn)的Emflaza（deflazacort）有兩種不同劑型，一種是片劑，另一種是混懸液。

       杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。該病由抗肌營養(yǎng)不良蛋白基因（dystrophin gene）突變所致，屬于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥常見類型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球平均每3500個新生男嬰中就有一人罹患此病。患者在學(xué)齡前就會因骨骼肌不斷退化出現(xiàn)肌肉無力或萎縮，導(dǎo)致不便行走。大部分DMD患者在3-5歲發(fā)病，7-12歲徹底喪失行走能力，20歲左右會因?yàn)樾募?、肺肌無力死亡。

       3、XERMELO：2017年2月28日FDA批準(zhǔn)了Lexicon制藥公司研發(fā)的Xermelo（telotristat ethyl，250mg片劑）聯(lián)合生長抑素類似物（somatostatin analog，SSA）療法，用于單獨(dú)接受SSA療法無法充分控制病情的類癌綜合征腹瀉（carcinoid syndrome diarrhea，CSD）成人患者的治療。此次批準(zhǔn)，使Xermelo成為首個也是唯一一個獲批治療CSD的口服治療藥物，將為罹患類癌綜合征腹瀉的患者群體提供一種新的治療選擇。

       類癌綜合征（Carcinoid syndrome）是一個集群的癥狀，有時可見于類癌腫瘤患者。類癌是一種罕見的、生長緩慢的、能產(chǎn)生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，是胃腸道最常見的內(nèi)分泌腫瘤。類癌綜合征在類癌腫瘤患者群體中的發(fā)生率低于10%，通常在腫瘤發(fā)生肝 臟轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)。在這些患者中，腫瘤會釋放過量的激素血清素，導(dǎo)致腹瀉。而不受控的腹瀉所伴隨的并發(fā)癥包括體重減輕、營養(yǎng)不良、脫水，以及電解質(zhì)失衡。

       4、BAVENCIO：轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（MCC）是一種罕見的惡性疾病，早期階段就會轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)可能超過50%。Bavencio是一種研究型的人體抗-PD-L1IgG1單克隆抗體。通過抑制PD-L1的相互作用，可能使T細(xì)胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被激活。

       此次FDA批準(zhǔn)的Bavencio（avelumab）用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（MCC）成年人和≥12歲兒童，包括那些尚未進(jìn)行過化療的患者。這是首個FDA-批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性MCC治療。MCC是一種罕見的、侵襲性皮膚癌。

       根據(jù)國家癌癥統(tǒng)計(jì)所數(shù)據(jù)，美國每年約有1600人被確診為MCC。而大多數(shù)持續(xù)存在局部腫瘤的患者可以通過手術(shù)切除治療，但約一半的患者將會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，超過30%的患者最終進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性疾病。在轉(zhuǎn)移性MCC患者中，癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到皮膚以外的其他部位。

       5、Zejula：Zejula通用名為niraparib，這是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可阻斷涉及修復(fù)受損DNA酶。是用于治療成人復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的維持治療（旨在延緩癌癥生長），經(jīng)鉑類化療治療后腫瘤完全或部分收縮（完全或部分反應(yīng)）。

       上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌是覆蓋卵巢或輸卵管或腹壁（腹膜）的組織腫瘤。據(jù)美國國家癌癥研究所估計(jì)，2017年約有22,000多名女性被診斷卵巢癌，超過14,000人將死于這種惡性腫瘤。

       6、AUSTEDO：2017年4月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Teva BRANDED PHARM公司的新藥Austedo (替硝苯那嗪)片劑用于治療與亨廷頓舞蹈病(HD)相關(guān)的舞蹈病。AUSTEDOTM是FDA批準(zhǔn)的第一個氘代產(chǎn)品，也是獲得FDA批準(zhǔn)的針對亨廷頓舞蹈病的歷史上第二個藥物。

       亨廷頓舞蹈病(HD)是一種罕見且致命的神經(jīng)退行性疾病，影響著超過35,000名美國人。非自愿的突然舞蹈是該疾病最引人注目的物理表現(xiàn)之一，發(fā)生在約90%的患者中。

       7、Brineura：2017年4月27日美國FDA批準(zhǔn)了Brineura（cerliponase alfa）作為特定形式的Batten病的治療方法。Brineura是第一個通過FDA批準(zhǔn)的,用于緩解3歲及以上Batten病兒科患者的行走能力的喪失。晚期嬰兒神經(jīng)元類脂多糖脂褐質(zhì)激素2型（CLN2）也稱為三肽基肽酶-1（TPP1）缺乏癥，是一種罕見病。

       CLN2疾病是一類被稱為神經(jīng)元類脂褐質(zhì)?。∟CLs），統(tǒng)稱為Batten病。CLN2疾病是一種罕見的遺傳性疾病，主要影響神經(jīng)系統(tǒng)。在這種疾病的晚期嬰兒形式中，體征和癥狀通常在2和4歲之間開始。最初的癥狀通常包括語言延遲，復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作（癲癇）和協(xié)調(diào)運(yùn)動困難（共濟(jì)失調(diào)））。受影響的兒童也會發(fā)展肌肉抽搐（肌陣攣）和視力喪失。CLN2疾病影響基本運(yùn)動技能，如坐和走路。具有這種情況的患者經(jīng)常需要在童年時期使用輪椅，并且通常在青少年之后不能幸免。Batten病比較罕見，在美國每10萬名活產(chǎn)中估計(jì)有2-4名。

       8、Rydapt：FDA 4月28日批準(zhǔn)諾華Rydapt(midostaurin)，用于聯(lián)合化療一線治療攜帶FLT3突變的新確診成人急性髓性白血?。ˋML）

       AML是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤，發(fā)病率隨年齡的增大而明顯升高，中位發(fā)病年齡為66歲。在美國的AML中，適合接受骨髓移植的患者不足10%，而且大多數(shù)患者對化療無響應(yīng)并且會進(jìn)展成復(fù)發(fā)或難治性AML，5年生存率大約20%~25%。根據(jù)美國癌癥研究所的估計(jì)，2016年美國大約有19930例新確診AML患者，10430例死亡AML患者。

       9、Alunbrig（brigatinib） ：2017年4月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了ARIAD公司研發(fā)的Alunbrig，用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細(xì)胞肺癌，且在crizotinib治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展或不耐受的患者。

       該藥是一款A(yù)LK的強(qiáng)效抑制劑，它能抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長。在體外與體內(nèi)試驗(yàn)中，brigatinib都彰顯了良好的抑制效果

       Alunbrig 獲得 FDA 優(yōu)先審批、突破性藥物、加速批準(zhǔn)以及孤兒藥認(rèn)定多重身份。

       10、Radicava：美國FDA2017年5月5日批準(zhǔn)了三菱-田邊制藥美國公司(Mitsubishi Tanabe Pharma America,Inc.)生產(chǎn)的Radicava(edaravone)靜脈滴注劑用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),同時授予其孤兒藥地位。肌萎縮側(cè)索硬化癥俗稱"漸凍人癥",因美國著名棒球明星Lou Gehrig于1941年死于此病,所以又稱為"LouGehrig病"(Lou Gehrig's disease,葛雷克氏癥)。肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種罕見病,據(jù)美國疾控中心(CDC)估計(jì),全美國只有約12 000到15 000人患有此病。大多數(shù)患者在初始癥狀出現(xiàn)后3~5年內(nèi)將死于呼吸衰竭。

       11、RITUXAN：2017 年 6 月 22 日，美國FDA批準(zhǔn)了羅氏基因泰克的 Rituxan Hycela，即利妥昔單抗和人類透明質(zhì)酸酶組合，該產(chǎn)品包含靶向于CD20的人鼠嵌合IgG1κ型單克隆抗Rituximab(利妥昔單抗)和重組內(nèi)切酶Hyaluronidase(重組人透明質(zhì)酸酶)，用于治療濾泡性淋巴瘤、彌散大B細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴白血病。

       12、Idhifa ：2017年8月1日Idhifa（恩西地平）獲FDA批準(zhǔn)，用于治療帶有IDH2突變的成人復(fù)發(fā)性/難治性急性髓性白血病（AML）。而作為首個獲批專門治療這一特定疾病的新藥，該藥獲得了美國FDA頒發(fā)的"優(yōu)先審評"資格和"孤兒藥"認(rèn)定。

       AML是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤，臨床表現(xiàn)多為貧血、出血、感染和發(fā)熱、臟器浸潤、代謝異常等。多數(shù)病例病情急重，對化療無響應(yīng)并且會進(jìn)展成復(fù)發(fā)或難治性AML，預(yù)后兇險，復(fù)發(fā)率很高，5年生存率極低，目前尚無有效療法（僅少數(shù)患者適合接受骨髓移植）。

       據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前白血病發(fā)病率約為5/10萬，其中一半以上白血病均為AML。而帶有IDH2突變的復(fù)發(fā)性/難治性AML患者則約占全部AML患者的8%-19%。因此，作為目前為止FDA批準(zhǔn)的唯一一款針對這一特殊患者群體的療法，Idhifa的面世將可在一定程度上滿足IDH2陽性的復(fù)發(fā)性/難治性AML患者群體的治療需求。

       13、Besponsa ：2017年8月17日FDA批準(zhǔn)了輝瑞的CD22抗體inotuzumab 與烯二炔毒素ozogamicin 的抗體藥物偶聯(lián)藥物（ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin），用于成人復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞ALL。該藥獲得了FDA突破性藥物、孤兒藥、和優(yōu)先審批資格。

       ALL是個相對罕見疾病，美國年發(fā)病人數(shù)約6000人，死亡人數(shù)1500。B細(xì)胞因?yàn)槟苋萑檀罅繐p失，所以對腫瘤/正常組織選擇性要求略低，也是新技術(shù)率先攻克的腫瘤。CAR-T、雙特異抗體、ADC、免疫毒素-抗體偶聯(lián)、**同位素-抗體偶聯(lián)都首先在ALL這樣的血液腫瘤開始。除了CD22，CD19、CD20、CD33、BCMA等也都是血液腫瘤的內(nèi)奸。

       14、Benznidazole ：2017年8月29日美國 FDA 加速批準(zhǔn) Benznidazole 在 2-12 歲兒童中用于查加斯?。–hagas disease）治療。這是在美國獲批治療查加斯病的首款藥物。

       查加斯?。ɑ蚍Q美國錐蟲?。┦怯煽耸襄F蟲引起的一種寄生蟲感染，其可通過不同的途徑傳播，包括與某種昆蟲糞便接觸，血液傳播，妊娠期間母嬰傳播。感染數(shù)年后，這種疾病會引起嚴(yán)重的心臟病，也會影響吞咽和消化。雖然查加斯病主要影響拉丁美洲農(nóng)村地區(qū)的人們，但最近的估計(jì)是，美國大約有 30 萬人患有查加斯病。

       15、Mylotarg：Mylotarg是全球第一個上市的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），憑借26%的應(yīng)答率在2000年5月17日被FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療首次復(fù)發(fā)、60歲以上、CD33+、不適合細(xì)胞毒化療的急性髓性白血病（AML）患者。后因其有致命性的肝損傷，輝瑞在2010年6月宣布將Mylotarg自主撤市。2017年9月1日FDA再度批準(zhǔn)Mylotarg上市，用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血?。ˋML），以及對初始治療無應(yīng)答的2歲以上兒童的難治性CD33+AML。Mylotarg重獲新生也讓目前市面上的抗體偶聯(lián)藥物達(dá)到了4個，輝瑞則同時擁有2款A(yù)DC藥物。

       16、Aliqopa ：2017年9月14日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了拜耳 Aliqopa（copanlisib）用于治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤，適用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的成人患者。

       濾泡性淋巴瘤是一種生長緩慢的非霍奇金淋巴瘤，是淋巴系統(tǒng)的一種癌癥。淋巴系統(tǒng)是人體免疫系統(tǒng)的一部分，由淋巴組織、淋巴結(jié)、脾、胸腺、扁桃體及骨髓組成。美國國立衛(wèi)生研究院的國家癌癥研究所估計(jì)，今年美國約有 72240 人將被診斷患有某種形式的非霍奇金淋巴瘤，大約 20140 名非霍奇金淋巴瘤患者將在 2017 年死于這種疾病。對于復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤患者來說，這種癌癥即使在多種治療后也會復(fù)發(fā)。這些患者的選擇是有限的，今天的批準(zhǔn)為他們提供了額外的治療選擇，填補(bǔ)了他們未滿足的需求。

       17、Calquence：2017年10月31日，美國FDA加速批準(zhǔn)了阿斯利康A(chǔ)CERTA PHARMA BV公司的Calquence（acalabrutinib），用于治療罹患套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）且曾接受過至少一次治療的成人患者。Calquence獲得FDA頒發(fā)的優(yōu)先審評資格、突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。阿斯利康研發(fā)的Calquence是一款Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，能阻斷癌細(xì)胞用于增殖和擴(kuò)散所需的酶，該藥為套細(xì)胞淋巴瘤的治療帶來了曙光。

       18/19、PREVYMI：2017年11月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了默沙東的PREVYMI（letermovir）口服片劑和靜脈注射液，在接受異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）后，巨細(xì)胞病毒（CMV）血清呈陽性的成人患者中，預(yù)防CMV感染和相關(guān)疾病。CMV是一種常見病毒，可感染所有年齡段人群。在美國，許多成人CMV血清反應(yīng)呈陽性，意味著他們之前曾接觸過CMV或原發(fā)感染CMV，使血液中含有CMV抗體。PREVYMIS是一種新型非核苷CMV抑制劑（3,4-二氫喹唑啉），通過特異性靶向病毒終止酶復(fù)合物來抑制病毒復(fù)制。它與非同類藥物不易存在交叉耐藥性。

       20、Mepsevii：2017年11月15日，美國 FDA批準(zhǔn)了 Ultragenyx Pharmaceutical 的新藥 Mepsevii（vestronidase alfa-vjbk）上市，治療 VII 型粘多糖貯積癥（MPS VII）。這是首款經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)，治療兒童和成人 MPS VII 患者的創(chuàng)新療法。

       MPS VII 是一種極為罕見的遺傳病，全球影響了不到 150 名患者，而且每一名患者的癥狀都有所不同。但絕大多數(shù)患者會有嚴(yán)重的骨骼異常，病情隨著年齡增長不斷加重。Mepsevii 是一種酶替代療法，能行使正常的酶活功能，幫助患者進(jìn)行代謝，對癥下藥地治療疾病。這款創(chuàng)新療法曾獲得美國 FDA 頒發(fā)的孤兒藥資格以及快速通道資格。

       21、Hemlibra：11 月 16 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)基因泰克旗下 Hemlibra（emicizumab-kxwh）用作預(yù)防或減少具有因子VIII抑制劑的A型血友病成人和兒童患者的出血事件。

       A型血友病是一種遺傳性凝血疾病，主要影響男性。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的研究，血友病在美國每5000個男性中就有一個，其中大約80%的患有A型血友病。Hemlibra是雙特異性因子IXa和因子X定向抗體。它可以將激活天然凝血級聯(lián)所需的蛋白質(zhì)--因子IXa和因子X聚集在一起，恢復(fù)A型血友病患者的凝血過程。該藥還獲得FDA頒發(fā)的優(yōu)先審評資格和突破性療法認(rèn)定。

       22、Macrilen：2017年12月20日，美國FDA批準(zhǔn)了Aeterna Zentaris公司口服生長素釋放肽激動劑Macrilen（macimorelin），用于成年生長激素缺乏癥（AGHD）患者的診斷。

       在美國、加拿大和歐洲，AGHD大約影響了75000名成年人。AGHD主要是由于垂體損害所致，表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低、瘦體重減少、運(yùn)動能力減弱和總體生活質(zhì)量下降，以及心血管疾病風(fēng)險增加。

       參考文獻(xiàn)：FDA網(wǎng)站；Evaluate Pharma《2017年孤兒藥報告》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。