銀屑病又稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征既有病灶呈紅色的輕微隆起，邊界明顯，銀白色鱗片等典型的宏觀皮膚改變，也有真皮和表皮的免疫細胞浸潤、真皮上部血管擴張增加及非典型角化細胞分化的表皮增厚等斑塊微觀改變。在臨床中，銀屑病常分為尋常型、膿皰型、關節(jié)病型及紅皮病型 4 種類型，其中以尋常型銀屑病最多見。銀屑病發(fā)病機制尚不完全明確，但目前已知多種免疫信號通路在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。其中Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT)信號通路在銀屑病的發(fā)病機制中具有重要作用，一些細胞因子如白介素17（IL-17）和IL-23等通過JAK/STAT信號通路，調(diào)控細胞核內(nèi)靶基因轉(zhuǎn)錄表達，導致銀屑病的發(fā)生發(fā)展。因此抑制JAK/STAT通路的相關研究成為近年來銀屑病治療研究熱點。

       JAK-STAT是一條受多種生長因子和細胞因子影響的信號轉(zhuǎn)導通路，由酪氨酸激酶相關受體、Janus激酶和轉(zhuǎn)錄因子( STAT) 組成，參與機體細胞的凋亡、增殖、分化以及免疫調(diào)節(jié)等眾多重要的生物學過程。其中酪氨酸激酶受體在胞漿近膜區(qū)有特定功能區(qū)段，可JAK結(jié)合，當受體與配體結(jié)合后，JAK被激活。Janus 激酶家族是一類非受體型蛋白酪氨酸激酶，包括 Janus激酶 1 ( JAK1)、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 ( TYK2)。在結(jié)構(gòu)上它們有7個同源結(jié)構(gòu)域，分別為JH1～JH7，其中JH1具有激酶催化功能；JH2與激酶功能相關，但不具有直接的催化活性；JH3～JH7與細胞因子受體有關。STAT 是一類胞漿蛋白，位于JAK下游，包括STAT1～STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。各種STAT 蛋白具有相同的特征性結(jié)構(gòu)，其中最重要是均具有一個同源區(qū)2 ( SH2) 。STAT蛋白可以通過一分子的SH2結(jié)構(gòu)域與另一分子連接形成二聚體。同時SH2 結(jié)構(gòu)域也是多種 STAT 抑制劑的重要靶點。SOCS、PIAS 是JAK-STAT 通路中重要的調(diào)節(jié)因子，SOCS可阻止STAT 蛋白活化，PIAS可結(jié)合磷酸化STAT蛋白，阻止其二聚化。JAK可通過磷酸化來分解目標蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基，從而抑制目標蛋白的活性。當細胞膜上的細胞因子受體接受細胞外配體傳遞的信號后，細胞內(nèi)JAK 蛋白自磷酸化形成二聚體并磷酸化STAT蛋白導致 STAT 蛋白二聚體化，移位到細胞核中，直接調(diào)節(jié)基因表達，從而影響細胞的增殖、分化和凋亡。許多與皮膚病相關的細胞因子依賴于JAK-STAT 通路，包括 IFN-α /β、IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 等。故 JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導通路是許多皮膚病治療的潛在靶點。

       近年來研究表明，銀屑病的發(fā)生與 IL-2、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ 等細胞因子有關。IL-2與T 細胞、B 細胞的分化有關，可以促進 KC 增殖，進而使表皮細胞過度增殖與異常分化。IL-6 調(diào)控表皮和真皮細胞的生長和分化，其異常升高會導致Th17/Treg 平衡失調(diào)，IL-23 可以誘導 KC 增殖，促進新生血管生成，募集中性粒細胞與巨噬細胞，IFN-γ能夠通過誘導KC表達角質(zhì)蛋白17，促使 KC過度增生。JAK-STAT 通路雖然沒有TNF-α和 IL-17的相關受體，但可以通過抑制其上游的 JAK-STAT依賴細胞因子 (即IL-23) 來間接抑制這些細胞因子的產(chǎn)生。

       1、IL-6 介導的 JAK1/STAT3 信號通路

       IL-6參與的JAK/STAT 信號通路家族主要涉及 JAK1 和STAT3 亞型，在靶細胞表面，IL-6 會與跨膜 IL-6 受體（mIL-6R）首先結(jié)合，并誘導 mIL-6R 發(fā)生自身構(gòu)型變化，繼而與糖蛋白 130（gp130）組成六聚體復合物，促使 gp130 迅速的發(fā)生二聚化作用，激活信號，二聚化的 gp130 通過磷酸化 JAK1，進一步級聯(lián)誘導STAT3 磷酸化形成二聚體，將信號由細胞外轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)，通過這種級聯(lián)信號傳遞激活調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄活性而發(fā)揮生物學效應。在銀屑病機制研究中，JAK1/STAT3 信號通路的激活可以直接導致炎癥誘導的加劇和銀屑病 KC 細胞的過度增生，增加T淋巴細胞在表皮內(nèi)的聚集，導致銀屑病皮損的進一步加重。同時，IL-6激活JAK1/STAT3信號通路后還能夠?qū)е陆閷L-21和IL-23的下游調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）抑制能力喪失，引發(fā)輔助性T細胞17（Th17）/Treg 細胞的失衡。

       2、IL-21介導的JAK1/3/STAT1/3信號通路

       IL-21作為一種多功能的細胞因子，主要由濾泡輔助性T細胞（Tfh）、Th17細胞、自然殺傷細胞（NK）產(chǎn)生，其功能涉及促進CD4＋T細胞亞群的增殖或凋亡、CD8＋T 細胞的分化、B淋巴細胞的發(fā)育等，在自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤、高血壓、纖維化等疾病中均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。IL-21發(fā)揮作用的最主要調(diào)控通路即為JAK/STAT 信號通路，其可以通過和Ⅰ型細胞因子受體IL-21R的結(jié)合，首先誘導JAK1和JAK3發(fā)生磷酸化，隨后在酪氨酸510（Y510）的調(diào)節(jié)下促進STAT1和STAT3的磷酸化，然后STAT3與IFN-γ激活序列結(jié)合，對下游B細胞淋巴瘤（Bcl）基因、B淋巴細胞誘導成熟蛋白-1（Blimp-1）基因等進行調(diào)控表達，STAT3的激活亦可作為IL-21的啟動子進行應答反饋。同時，IL-21還可以通過直接刺激CD4＋T細胞分化為Th17 細胞，也可以阻礙Treg 細胞的發(fā)育，影響Th17/Treg 細胞的平衡狀態(tài)。研究表明，在銀屑病的發(fā)生過程中，皮損中 IL-21蛋白的表達水平和 mRNA 表達水平均明顯增加，血清中 IL-21 的含量在提升的同時，其與銀屑病患者的 PASI分值呈現(xiàn)顯著正相關。

       3、IL-22/IL-22R1復合物介導的JAK1/STAT3信號通路

       IL-22可歸屬于IL-10 家族成員，在銀屑病皮損中存在的IL-22 主要由Th1細胞、Th17細胞、Th22細胞及皮膚CD4＋T淋巴細胞所產(chǎn)生，其中Th22所分泌的 IL-22 占據(jù)總量的60% 左右，其在固有免疫、炎性調(diào)控、細胞增殖及凋亡、組織保護等方面發(fā)揮重要的作用，并通過與受體的結(jié)合，參與皮膚、肺、肝、胰腺、腸道等組織生理病理的形成。IL-22 的受體屬于Ⅱ型細胞因子受體家族，IL-22 發(fā)揮作用主要是通過與 IL-22R1 組成復合物，隨后激活 JAK 途徑，因皮膚組織中的角質(zhì)細胞是IL-22最為主要的效應細胞之一，所以IL-22/IL-22R1結(jié)合后在角質(zhì)形成細胞表面表達，經(jīng)受體配體結(jié)合，在JAK 家族的 JAK1和TYK2等2個亞基的調(diào)控下，磷酸化細胞表面的STAT3，經(jīng)信號傳導后引發(fā)角質(zhì)形成細胞的過度增生。在銀屑病表皮組織中，IL-22的增加還可以通過STAT3和IL-20形成的正反饋環(huán)，進一步放大IL-22的活性，導致上皮分化相關蛋白的減少，引發(fā)角化過度。

       4、IL-23介導的JAK2/STAT3信號通路

       IL-23由p19和p40兩個亞單位組成，前者為IL-23所特有的亞單位，可由樹突狀細胞（DCs）、T淋巴細胞、巨噬細胞（M?）、血管內(nèi)皮細胞（ECs）產(chǎn)生，單獨存在時無生物學活性，其需要與p40同時表達在同一種細胞時才能夠形成具有生物性活性的二聚體。因此，上述細胞及壞死凋亡的組織細胞中可以釋放 IL-23，IL-23的p19亞基與IL-23R受體結(jié)合，p40亞基與IL-12RB1受體結(jié)合，復合物形成后募集細胞表面的JAK2、TYK2，進一步磷酸化 STAT3，JAK2/STAT3信號通路被激活后，可以誘導記憶性 T 淋巴細胞分化為Th17細胞，分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6、IFN-γ 等細胞因子，這是介導自身免疫性疾病和多種炎癥性疾病的發(fā)病基礎之一。研究表明，銀屑病皮損中的IL-23 p19亞基和IL-23 p40 亞基的mRNA 濃度均明顯升高。

       5、IFN-γ介導的 JAK1/2/STAT1 信號通路

       IFN-γ主要由特異性抗原刺激T淋巴細胞、NK 細胞、自然殺傷性T細胞（NKT）分泌，具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗病毒等多重生物學功能，因其可以激活干擾素基因，促使細胞產(chǎn)生干擾素的相關物質(zhì)而得名。IFN-γ 結(jié)合銀屑病皮損區(qū)角質(zhì)形成細胞表面的受體后通過激活 TYK2、JAK1、JAK2 發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導作用，激活的 JAK2磷酸化STAT1，與細胞內(nèi)的 K17基因啟動子結(jié)合，啟動K17 角蛋白在表皮基底層以上部分的高表達，與此同時激活的JAK1/2/STAT1 信號途徑可以進一步促使Th1細胞的活化，蓄積更多的IFN-γ。IFN-γ 亦可以同時誘導一系列炎性因子基因的表達，如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、干擾素誘導蛋白-10（IP-10）、IL-1、IL-23 等，從而在銀屑病病變的炎癥級聯(lián)中發(fā)揮重要作用。

       6、SOCS1/3介導的JAK1/2/STAT3信號通路

       SOCS是由細胞所分泌能夠反饋性抑制細胞因子信號轉(zhuǎn)導的負向調(diào)節(jié)因子，該家族由8個成員所組成，分別為細胞因子誘導 STAT抑制劑（CIS）、SOCS1~SOCS7，其中SOCS1和SOCS3可以通過 N-末端激酶抑制區(qū)（KIR）直接抑制JAK 酪氨酸激酶的活性，尤其對于JAK1和JAK2具有較高的親和力，從而競爭性的抑制 STAT3 與活化受體的結(jié)合，因此 SOCS 被普遍認為是 STAT 的靶基因。目前認為SOCS可以通過3種途徑進行JAK/STAT 信號通路的負反饋調(diào)節(jié)，其一為結(jié)合受體上的磷酸化酪氨酸，SOCS 以物理性的方式阻斷信號傳遞；其二為 SOCS 結(jié)合 JAK 或受體，特異性的阻斷 JAK 活性；其三為 SOCS 通過 C-末端同源區(qū)即SOCS 盒與延伸蛋白（ELO）B/C 復合體相互作用，將SOCS 結(jié)合的信號通過泛酸化途徑降解，從而阻斷信號的傳遞。此外，有研究表明，SOCS1 還能通過對髓樣分化因子88（MyD88）非依賴的信號進行調(diào)控，抑制JAK/STAT 信號通路的活性來調(diào)節(jié)巨噬細胞的活化，從而誘導機體的固有免疫反應。

       參考資料

       [1]吳咚咚,曹珣,安月鵬.中醫(yī)藥調(diào)控JAK/STAT經(jīng)典信號通路辨治銀屑病的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志,2023,29(01):258-269.

       [2]胡怡,武思仙,劉棟,等.中醫(yī)藥調(diào)控JAK-STAT通路治療銀屑病的研究進展[J].中成藥,2024,46(02):531-536.       

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證