1962年在美國誕生的GMP，隨著行業(yè)發(fā)展，已經(jīng)逐步成為全球生命科學(xué)領(lǐng)域廣泛接受和認(rèn)可的規(guī)范和準(zhǔn)則；在某些國家和地區(qū)甚至成為強(qiáng)制的藥政法規(guī)的一部分。

       本文將主要介紹目前中國大陸地區(qū)正在執(zhí)行和即將執(zhí)行的藥品GMP文件體系，不涉及其他生命科學(xué)領(lǐng)域的GMP規(guī)范文件，例如器械GMP、化妝品GMP、食品GMP等。對于和藥品領(lǐng)域密切相關(guān)的輔料和包材領(lǐng)域的GMP，本文也會涉及。

       第一部分：中國藥品領(lǐng)域GMP實(shí)施依據(jù)

       A-藥品管理法規(guī)定

       2019年12月1日修訂生效的《藥品管理法》提到：

       第四十二條 從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)具備以下條件:（四）有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度，并符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。

       第四十三條 從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對本企業(yè)的藥品生產(chǎn)活動全面負(fù)責(zé)。

       第四十五條 生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)要求。生產(chǎn)藥品，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定對供應(yīng)原料、輔料等的供應(yīng)商進(jìn)行審核，保證購進(jìn)、使用的原料、輔料等符合前款規(guī)定要求。

       第一百零三條 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范等情況進(jìn)行檢查，監(jiān)督其持續(xù)符合法定要求。

       第一百二十六條提到，如果企業(yè)不符合GMP等規(guī)范，將被嚴(yán)肅處罰。具體內(nèi)容省略。

       B-藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法規(guī)定

       2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》提到：

       第三條從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，保證全過程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

       。。。

       原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

       第六條從事藥品生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)符合以下條件：

       （五）有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度，并符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。

       第九條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理之日起三十日內(nèi)，作出決定。

       經(jīng)審查符合規(guī)定的，予以批準(zhǔn)，并自書面批準(zhǔn)決定作出之日起十日內(nèi)頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證；不符合規(guī)定的，作出不予批準(zhǔn)的書面決定，并說明理由。

       省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)規(guī)定組織開展申報(bào)資料技術(shù)審查和評定、現(xiàn)場檢查。

       第十六條，提到當(dāng)企業(yè)發(fā)生變更時，會按照GMP標(biāo)準(zhǔn)來檢查。

       第十九條藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前六個月，向原發(fā)證機(jī)關(guān)申請重新發(fā)放藥品生產(chǎn)許可證。原發(fā)證機(jī)關(guān)結(jié)合企業(yè)遵守藥品管理法律法規(guī)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和質(zhì)量體系運(yùn)行情況，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則進(jìn)行審查，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿前作出是否準(zhǔn)予其重新發(fā)證的決定。

       C-藥品注冊管理辦法規(guī)定

       2020版《藥品注冊管理辦法》提到：

       第三十九條，提到：藥品批準(zhǔn)上市后，持有人應(yīng)當(dāng)按照國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品，并按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行細(xì)化和實(shí)施。

       第四十七條藥品審評中心根據(jù)申報(bào)注冊的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。

       對于創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查。

       對于仿制藥等，根據(jù)是否已獲得相應(yīng)生產(chǎn)范圍藥品生產(chǎn)許可證且已有同劑型品種上市等情況，基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查、上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查。

       第四十八條，提到：需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的，由藥品核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門與藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查同步實(shí)施。上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的管理要求，按照藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

       D-2023年132號文規(guī)定

       2023年10月23日，國家局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）。

       （十一）持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管有關(guān)規(guī)定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，并認(rèn)真實(shí)施；應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究、評估和必要的驗(yàn)證后，確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者在年度報(bào)告中載明。

       第二部分：中國藥品領(lǐng)域GMP文件梳理情況

       經(jīng)過多年發(fā)展，中國GMP規(guī)范體系也逐漸龐大。下面內(nèi)容是對截止到2024年7月為止梳理匯總的文件體系情況。

       A-中國現(xiàn)行版GMP通則和附錄梳理

       具體內(nèi)容參見下面表格：

       分析：

       ---因?yàn)镻IC/S GMP附錄1的修訂，對于中國無菌藥品行業(yè)影響日益增加，中國2010版GMP附錄1即將修訂。

       ---目前中國GMP文件體系還不健全，例如缺少氣體滅菌附錄、參數(shù)放行等。

       ---還有一個很奇怪的問題，對文件體系編號管理本來是常見管理措施，然而到目前，中國GMP法規(guī)體系還沒有健全的編號體系。

       B-中國GMP配套指南梳理

       主要內(nèi)容參見下面表格：

       分析：從上面內(nèi)容看，雖然部分指南不是以NMPA或者下屬某個中心發(fā)布的，但是就整體數(shù)量而言，這些指南已經(jīng)對中國制藥行業(yè)產(chǎn)生明顯影響。需要改善的是，這些指南需要統(tǒng)一編號，便于形成規(guī)范體系。另外，每個指南發(fā)布時，應(yīng)該多個中心交叉審核，免于措辭和術(shù)語發(fā)生沖突。

       第三部分：中國藥品領(lǐng)域GMP檢查依據(jù)

       根據(jù)目前法規(guī)梳理情況，中國藥品GMP檢查依據(jù)參見下表：

       分析：從目前對法規(guī)梳理看，中國藥監(jiān)局對境外化妝品企業(yè)還沒有發(fā)布檢查文件。對于境內(nèi)藥品企業(yè)檢查，2023年修訂的《藥品檢查管理辦法（試行）》替代了過去GMP認(rèn)證文件和GSP認(rèn)證文件。

       第四部分：中國2024年輔料GMP草案重點(diǎn)條款分析

       ◆返工和重新加工條款

       第五十二條【返工或者重新加工】  藥用輔料產(chǎn)品經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果，可以進(jìn)行返工或者重新加工，但須遵循返工和重新加工的規(guī)程。不允許只依靠最終檢驗(yàn)來判斷返工產(chǎn)品是否符合標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)對返工或者重新加工過程進(jìn)行調(diào)查和評估。為保證返工產(chǎn)品符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和特性，應(yīng)當(dāng)對返工后物料的質(zhì)量進(jìn)行評估并有完整記錄。應(yīng)當(dāng)有充分的調(diào)查、評估及記錄證明返工后產(chǎn)品的質(zhì)量至少等同于其它合格產(chǎn)品，且造成返工藥用輔料不合格的原因并非工藝缺陷。未經(jīng)質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)，不得進(jìn)行返工或者重新加工。

       經(jīng)過返工、重新加工后的產(chǎn)品，不得與其他批次產(chǎn)品進(jìn)行混合。

       質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)評估不合格處理過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時進(jìn)行額外的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。應(yīng)當(dāng)特別注意對每個返工批次和按既定工藝生產(chǎn)的批次的雜質(zhì)概況進(jìn)行審查。應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆治龀绦颉?/p>

       分析：雖然上面條款允許輔料的某些批次進(jìn)行返工和重新加工，但是顯而易見，返工由于使用的工藝和注冊工藝相同，返工合格的批次還可以用于藥品生產(chǎn)。但是，重新加工定義已經(jīng)說明，重新加工工藝和注冊工藝不同，因此重新加工合格的批次也不能用于藥品生產(chǎn)。MAH需要注意這個問題。

       ◆混合條款

       第五十條【批次混合】  批次混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料中間體或者成品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。不得將不合格批次與其它合格批次混合。

       擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個單獨(dú)批次?；旌虾蟮呐?u>應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批與批之間應(yīng)當(dāng)有重現(xiàn)性?；旌吓蔚挠行?復(fù)驗(yàn)期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次的生產(chǎn)日期確定。應(yīng)當(dāng)控制混合操作，以確保最終批次的均勻性?；旌系呐螒?yīng)當(dāng)分配一個唯一的批號，混合中使用的批次應(yīng)當(dāng)可追溯。應(yīng)當(dāng)遵循取樣程序，以確保從混合物中采集的樣品代表該批次。每批待混合產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按批生產(chǎn)文件生產(chǎn)，單獨(dú)檢驗(yàn)并滿足相應(yīng)的規(guī)格要求。

       分析：上面條款主要結(jié)合中國2010版GMP附錄2《原料藥》和ICH Q7的基本原則和精神編寫，基本涵蓋了輔料混合需要面對的主要問題。

       第五部分：中國2024年包材GMP草案重點(diǎn)條款分析

       ◆返工和重新加工條款

       第三十三條【返工和重新加工】  不合格的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評估后，才允許返工處理，返工應(yīng)當(dāng)有記錄。企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定并執(zhí)行不合格品返工的管理規(guī)程。不合格的物料、中間產(chǎn)品、成品的返工應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，并有記錄，確保其可追溯性。

       藥包材的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品不得進(jìn)行重新加工。

       分析：和上面提到的2024年輔料GMP草案不同，針對包材的返工，顯然要求更嚴(yán)厲。個人認(rèn)為，包材返工在充分評估基礎(chǔ)上，應(yīng)該比較容易進(jìn)行開展。對于重新加工，自然應(yīng)該謹(jǐn)慎對待。但是這條直接寫不允許包材進(jìn)行重新加工，不是很合適。

       總結(jié)

       通過上面匯總分析，可見中國GMP法規(guī)體系和指南體系已經(jīng)初步具備體系，但是還存在較多改善空間。例如需要統(tǒng)一編號、統(tǒng)一術(shù)語、對一些陳舊條款要及時修訂等方面。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。