一絲曙光擊穿黑暗。

       7月2日，禮來Aβ抗體Donanemab（商品名：Kisunla）獲得FDA批準上市，用于治療早期有癥狀的阿爾茨海默癥（AD），定價695.65美元/支。

       阿爾茨海默癥是全球公認的研發(fā)黑洞，近20年的時間里，AD新藥領(lǐng)域的研究幾乎全軍覆沒，上市的藥物基本只能延緩而無法有效治愈。

       AD藥物屢屢突破，隨著禮來Donanemab上市，AD藥物新紀元正式開啟，各類創(chuàng)新療法未來可期。

研發(fā)“死亡谷”

       AD發(fā)病機制復(fù)雜且臨床試驗審核程序非常嚴苛，AD新藥研發(fā)有著業(yè)界公認99.6%的最高失敗率，被稱為藥物研發(fā)“死亡谷”。

       阿爾茨海默?。ˋD）治療主要以對癥治療為主，根據(jù)《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)》建議，針對AD的臨床一線治療主要分為認知癥狀治療、精神行為癥狀治療和中醫(yī)藥治療三種療法。

       1、認知癥狀的治療

       目前用于治療AD的臨床一線治療藥物主要包括乙酰膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑。

       （1）膽堿酯酶抑制劑（ChEI）：ChEIs對輕中度AD癡呆認知、功能、總體有效，用于重度AD癡呆仍可獲益。多奈哌齊10 mg/d可產(chǎn)生最佳維持效果，認知獲益突出，安全性好?？ò屠?.5 mg/d貼劑可產(chǎn)生最佳維持效果，認知和總體獲益與12 mg/d膠囊相當，安全性優(yōu)于膠囊。加蘭他敏24 mg/d可產(chǎn)生最佳維持效果，總體獲益明顯，安全性好。當一種ChEI初始藥物缺乏滿意的療效或不耐受時，換用另一種ChEI可獲得與初始藥物相似的效果。

       （2）谷氨酸受體拮抗劑：美金剛20 mg/d對中重度AD癡呆的認知和總體有輕微療效。美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療中重度AD癡呆的認知、總體、行為有協(xié)同效應(yīng)。

       2、精神行為癥狀的治療

       目前針對AD精神行為癥狀的治療則主要非典型抗精神病藥和5-羥色胺類藥為主

       （1）非典型抗精神病藥：非典型抗精神病藥可緩解AD引起的精神和行為癥狀，但都有加重認知損害等風險。奧氮平緩解AD精神和行為癥狀較突出，利培酮次之，喹硫平再次之。

       （2）5-羥色胺類藥：匹莫范色林對AD癡呆的精神癥狀有短期效益。

       3、中醫(yī)藥治療

       中醫(yī)藥治療AD癡呆可根據(jù)臨床分期，通過辨證施治進行個體化治療。清宮壽桃丸對前驅(qū)期AD認知有益，銀杏葉提取物EGb761對早中期AD癡呆認知、行為和功能有輕微療效。序貫療法加常規(guī)西藥對AD癡呆認知和行為有協(xié)同效益。

       圖1 中醫(yī)藥治療AD的貫序療法

       圖片來源：《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)》

各靶點在研藥物

       1、Aβ靶點在研藥物

       （1）Remternetug（LY3372993）

       Remternetug是禮來旗下一款I(lǐng)gG1單克隆抗體，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第三個氨基酸的焦谷氨酸修飾。目前處于3期臨床階段（TRAILRUNNER ALZ 1），預(yù)計2025年3月完成研究，以評估其對早期癥狀性阿爾茨海默?。ˋD）患者的安全性和有效性。

       2023年1月，Remternetug注射液獲得中國藥品審評中心（CDE）批準進入臨床階段，并于2023年4月被授予突破性療法認定。根據(jù)2023年阿爾茨海默病和帕金森病國際會議上發(fā)布的1期臨床試驗結(jié)果，Remternetug可快速且穩(wěn)定地減少AD患者的淀粉樣斑塊，但會引發(fā)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的常見副作用（圖2）。

       圖2 Remternetug的有效性和安全性數(shù)據(jù)

       圖片來源：Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study.

       （2）Valiltramiprosate（ALZ-801）

       ALZ-801是Alzheon公司研發(fā)的一種口服小分子抑制劑，通過阻斷淀粉樣蛋白寡聚體形成來阻止淀粉樣蛋白斑塊的產(chǎn)生。ALZ-801是III期臨床失敗的Tramiprosate的前體藥物（pro-durg），它在2017年獲得了美國FDA的快速通道資格。

       當前，ALZ-801正處于針對帶有APOE4/4純合子的早期阿爾茨海默病患者的3期臨床研究，預(yù)計在2024年第3季度公布數(shù)據(jù)并申請新藥上市許可。2022年9月，ALZ-801在2期生物標志物臨床試驗中取得積極結(jié)果，顯示其能顯著降低患者的血漿P-tau181蛋白水平，并具有潛在的神經(jīng)保護作用。此外，ALZ-801在2000多名患者中未見血管源性腦水腫，表明其具有良好的安全性。

       （3）Galectin-3抑制劑（TB006）

       Galectin-3是一種可溶性的β-半乳糖苷結(jié)合蛋白，參與細胞凋亡、粘附、增殖、遷移等多個生理過程，并在多種神經(jīng)退行性疾病中高表達。它與Aβ、P-tau等蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致有毒低聚物形成，損害阿爾茨海默?。ˋD）患者的認知功能。TB006是一種靶Galectin-3的單克隆抗體，通過結(jié)合Galectin-3使其無法與Aβ、P-tau等蛋白質(zhì)結(jié)合，從而減少斑塊沉積，恢復(fù)神經(jīng)元之間的交流。

       TrueBinding公司于2022年11月宣布其靶向Galectin-3的TB006人源化單抗在1b/2a期臨床試驗中達主要終點，并在12月展示了結(jié)果，顯示TB006具有良好的安全性和有效性，顯著改善患者認知和功能，CDR-SB評分變化為-0.44分，相較對照組差異為63%。

       2、Tau蛋白靶點在研藥物

       （1）甲磺酸氫甲硫堇HMTM（TRx0237）

       TRx0237是TauRx Pharmaceuticals公司開發(fā)的一款Tau蛋白聚集抑制劑，主要靶向Tau蛋白、TDP-43蛋白和突觸核蛋白的異常聚集及纖維纏結(jié)。該藥目前正在海外針對因阿爾茨海默癥引起的輕度認知障礙患者開展III期臨床研究，III期臨床試驗LUCIDITY的結(jié)果顯示，接受16mg/天TRx0237的受試者在12個月內(nèi)神經(jīng)絲輕鏈減少93%。

       2022年4月，TRx0237的三期臨床試驗在中國獲批，計劃招募約400名受試者，預(yù)計于2025年Q2完成。這一研究旨在評估TRx0237的療效和安全性，并補充國際上LUCIDITY研究的結(jié)果（圖3）。

       圖3 TRx0237臨床試驗進展情況

       圖片來源：https://www.alzforum.org/therapeutics/hmtm

       （2）抗微管結(jié)合區(qū)Tau抗體E2814

       抗微管結(jié)合區(qū)Tau抗體E2814是衛(wèi)材與倫敦大學學院合作研究的成果，該抗體在臨床前研究中已顯示能有效抑制Tau蛋白在體外的聚集。顯性遺傳阿爾茨海默氏網(wǎng)絡(luò)試驗單位（DIAN-TU）已選擇E2814作為其DIAN-TU Tau研究的抗Tau藥物中的第一個探索性治療。目前，E2814正在華盛頓大學圣路易斯分校進行II/III期臨床試驗。

       3、神經(jīng)炎癥靶點在研藥物

       （1）馬賽替尼（Masitinib）

       馬賽替尼是由法國AB Science公司研發(fā)的一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑。它通過抑制特定蛋白激酶和受體CSF-1R來減少肥大細胞和小膠質(zhì)細胞的活性，從而重塑神經(jīng)元微環(huán)境，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

       （2）Bezisterim（NE3107）

       NE3107是BioVie公司研發(fā)的一種小分子藥物，是一種口服、可穿過血腦屏障的小分子化合物，具有抗炎、胰島素增敏和ERK結(jié)合特性。2期臨床試驗結(jié)果顯示，NE3107能改善阿爾茨海默病（AD）患者的認知和生物標志物水平，目前正進行3期臨床試驗（圖4）。

       圖4 NE3107分子結(jié)構(gòu)和作用機制

       圖片來源：太平洋證券

       4、突觸可塑性靶點在研藥物

       （1）Blarcamesine（ANAVEX®2-73）

       ANAVEX?2-73是由Anavex Life Sciences公司研發(fā)的一種Sigma-1受體激動劑，有助于恢復(fù)神經(jīng)細胞穩(wěn)態(tài)和促進神經(jīng)可塑性。在2022年12月，該公司公布了ANAVEX®2-73的2b/3期臨床試驗結(jié)果，顯示該藥物顯著改善了早期阿爾茨海默病（AD）患者的認知能力，達到了主要和關(guān)鍵次要終點，該藥目前已提交NDA申請，距離獲批上市指日可待。

       圖5 ANAVEX®2-73臨床試驗進展情況

       圖片來源：https://www.anavex.com/

       （2）AR1001

       AR1001是由AriBio公司研發(fā)的一種靶向磷酸二酯酶-5的小分子抑制劑，具有神經(jīng)保護作用，且對淀粉樣斑塊和Tau蛋白顯示積極效果。在2期臨床研究中，接受AR1001治療52周的輕度阿爾茨海默病患者在10 mg組和30 mg組分別有15.1%和46.3%的評分改善。

       當前AriBio公司正在進行3期臨床研究，以進一步評估其在早期阿爾茨海默病人群中的療效和安全性。

創(chuàng)新療法未來可期

       近年來，阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物研發(fā)主要集中在其關(guān)鍵病理生物標志物—β淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白，最近三年，有兩款針對Aβ的單克隆抗體藥物—Aducanumab和Lecanemab已被美國FDA批準上市，用于治療前驅(qū)期和輕度AD患者。

       這些創(chuàng)新藥物在清除AD患者大腦中所積聚的β淀粉樣蛋白方面，均表現(xiàn)出了顯著的療效。

       1、Aducanumab療效爭議

       盡管Aducanumab在2021年初公開的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示其在減緩認知能力下降方面并不一致，且具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，F(xiàn)DA還是在2021年6月加速批準其用于治療前驅(qū)期和輕度阿爾茨海默?。ˋD）患者。

       然而，由于療效和安全性備受質(zhì)疑，阿杜卡尼單抗未能在臨床上廣泛應(yīng)用，銷售額遠低于預(yù)期，2021年和2022年僅分別達到300萬美元和480萬美元。

       2、Lecanemab登陸國內(nèi)市場

       Lecanemab是Biogen和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的人源化單克隆抗體藥物，于2023年1月獲得美國FDA加速批準，并于2023年7月完全批準用于治療阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和輕度癡呆。這是自2003年以來首個完全獲得FDA批準的阿爾茨海默病新藥。其靶向可溶性Aβ聚合體，具有顯著的臨床效果和較好的安全性。

       2023年10月12日，該藥物在海南省藥品監(jiān)督管理局審核通過，并于2024年1月9日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準在中國上市，定價為2508元/瓶，2024年6月26日，Lecanemab在國內(nèi)首次開方，這一進展標志著我國在AD藥物精準治療領(lǐng)域進入了一個新的階段。

       參考資料

       1.《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)》

       2.Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study.

       3.Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’s Disease.