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近日，上海交通大學藥學院的章雪晴團隊攜手新澤西理工學院的許曉陽團隊，在Nature Communications期刊發(fā)表了題為“Optimized inhaled LNP formulation for enhanced treatment of idiopathic pulmonary fibrosis via mRNA-mediated antibody therapy ”的研究論文，報道了一種吸入性LNP-mRNA療法，能夠靶向遞送到肺部以治療各種呼吸疾病。
研究人員開發(fā)了一種“LOOP”平臺，該平臺通過精簡的四步流程能夠設計出具有超強抗剪切力和穩(wěn)健熒光素酶表達的LNP。同時，研究人員創(chuàng)新性地設計了編碼IL-11單鏈抗體的mRNA（scFv mRNA），利用“LOOP”平臺優(yōu)化的iLNP-HP08LOOP作為載體，成功將IL-11 scFv mRNA遞送至小鼠肺部，實現(xiàn)了局部高效表達，顯著抑制了肺纖維化進程。值得注意的是，與靜脈注射相比，吸入型療法展現(xiàn)出更為顯著的治療效果，且對肺功能的改善尤為明顯。
此外，“LOOP”平臺還展現(xiàn)出其廣泛的兼容性，能夠優(yōu)化并增強已商業(yè)化LNP（如ALC0315-LNP）的性能，為mRNA疫苗及其他治療性mRNA藥物的研發(fā)提供了新的可能性。
肺部靶向創(chuàng)新療法多樣化
包括特發(fā)性肺纖維化（IPF）、囊性纖維化（CF）、肺癌和肺部感染等多種肺部疾病正逐漸成為全球公共衛(wèi)生的重要挑戰(zhàn)。這些疾病不僅嚴重影響患者的生活質量，還帶來了沉重的醫(yī)療負擔。隨著環(huán)境污染的加劇、吸煙人口的增加以及人口老齡化趨勢的顯現(xiàn)，肺部疾病的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)出上升態(tài)勢。
針對這一現(xiàn)狀，如何實現(xiàn)藥物的精準遞送，特別是針對肺部的靶向遞送，成為了醫(yī)學研究的重要方向。肺部作為藥物進入人體的主要門戶之一，其獨特的生理結構和病理特征為藥物遞送提供了可能，但同時也帶來了挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的給藥方式往往難以達到理想的肺部藥物濃度，且易引發(fā)全身性副作用。目前，有多種針對肺部疾病的創(chuàng)新療法正在被開發(fā)。
LNP-mRNA療法
Vertex和Moderna合作研發(fā)的VX-522是一種吸入式mRNA療法，其把全長CFTR mRNA封裝在LNP中，通過吸入的方式將藥物遞送至肺部，mRNA再產(chǎn)生功能性的CFTR蛋白。早在2022年12月，該候選產(chǎn)品已經(jīng)獲批進入臨床。
Arcturus開發(fā)了一款ARCT-032，是利用其專有的LUNAR遞送技術將囊性纖維化跨膜調節(jié)因子CFTR mRNA遞送至肺部，以恢復CF患者肺部健康的CFTR蛋白，達到治療的目的。目前，該候選產(chǎn)品已經(jīng)獲批臨床，在新西蘭進行1期首次人體研究。值得一提的是，Arcturus專有脂質庫擁有250多種脂質，這些脂質可以被制成mRNA疫苗的載體，以實現(xiàn)多組織遞送。
Recode的RCT1100是基于選擇性器官靶向脂質納米粒子遞送平臺開發(fā)的，使用優(yōu)化的eFlow噴霧器系統(tǒng)（PARI）將其霧化并作為氣溶膠直接輸送到氣道。目的是通過mRNA的傳遞恢復靶細胞中DNAI1蛋白的產(chǎn)生，從而挽救纖毛功能，適應癥為由DNAI1基因的致病突變引起的原發(fā)性纖毛運動障礙。
LNP-mRNA療法是肺部靶向前沿創(chuàng)新療法中進展較快的一個領域，正在通過不斷的技術創(chuàng)新和臨床驗證，這一創(chuàng)新療法具有精準且有效的優(yōu)勢，有望為肺部疾病的治療提供一種新策略。
吸入式ASO療法
SpliSense的SPL84-23-1是一種反義寡核苷酸，靶向CFTR基因的特定缺陷，通過特異性地結合CFTR基因中的3849突變位點，抑制該突變基因的表達，從而可能恢復或改善CFTR蛋白的功能，減少CF患者。該候選產(chǎn)品支持吸入給藥，可有效穿透肺中的靶細胞，以最小的全身暴露將大劑量輸送到肺部。目前，該候選產(chǎn)品已經(jīng)獲得了FDA和EMA授予的孤兒藥資格認定。
霧化AAV基因療法
4DMT開發(fā)了一款新型霧化AAV基因療法4D-710，這是一種由治療性載體A101和優(yōu)化的CFTR?R轉基因組成的候選療法，擁有治療囊性纖維化的潛力而不受限于患者的CFTR突變情況。A101載體能夠通過氣溶膠形式把4D-710遞送至整個肺部，在氣道細胞中實現(xiàn)高效的基因轉導和基因表達，且對人類預先存在的抗體具有抵抗力。
該候選產(chǎn)品治療囊性纖維化肺病患者的1/2期AEROW臨床試驗的中期數(shù)據(jù)顯示，7名患者在接受治療后，氣道上皮中可觀察到穩(wěn)定且可復制的4D -710介導的CFTR蛋白和RNA的表達。在隊列1和隊列2中，通過免疫組織化學觀察到的CFTR蛋白平均表達水平為正常對照肺樣本的約450%倍，為CF患者對照肺樣本的約1000%倍。
吸入式CAR-T外泌體療法
一篇題為“Inhalable CAR-T cell-derived exosomes as paclitaxel carriers for treating lung cancer”的文章報道了一種利用CAR-T細胞產(chǎn)生的外泌體（CAR-Exos）遞送紫杉醇（PTX）以治療非小細胞肺癌（NSCLC）的方法。研究人員將MYC、CD8 鉸鏈和跨膜結構域、4-1BB 反式激活結構域和CD3 zeta 信號結構域進行連接得到能靶向間皮素的MSLN-CAR。目標T細胞則通過從健康供體的外周血PBMC來收集，經(jīng)過改造后得到CAR-T細胞并進行培養(yǎng)，以收集上清液進行一系列處理后得到PTX CAR-Exos。
在體外藥物釋放評估中，PTX CAR-Exos中的PTX在最初幾個小時內快速釋放，10小時后釋放高達50%，在此后保持速度穩(wěn)定，有望延長化療藥物在靶標部位的作用時間。在小鼠模型中，PTX CAR-Exos治療組的腫瘤大小要遠小于CAR-Exos組，生存期得到延長。吸入PTX CAR-Exos后，小鼠的肺結構逐漸恢復，并伴有幾乎正常的肺泡。
類似的報道仍有不少，不過當下CAR-T來源外泌體的研究還在早期階段，其臨床轉化還有很長的路要走。
總結
LNP-mRNA療法、吸入式ASO療法、霧化AAV基因療法以及吸入式CAR-T外泌體療法等前沿技術不斷涌現(xiàn)，展現(xiàn)了精準遞送和高效治療的潛力。未來，肺部靶向創(chuàng)新療法的發(fā)展趨勢將更加注重個性化治療和多學科交叉融合。同時，納米技術、基因編輯技術及細胞療法等領域的創(chuàng)新也將為肺部靶向療法的進一步發(fā)展提供有力支持。
參考資料：
1.Nature
2.企業(yè)官網(wǎng)
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