滑膜肉瘤（SS）是一種病理學(xué)上具有特殊形態(tài)表現(xiàn)的間葉組織惡性腫瘤，約占所有軟組織肉瘤的5%-10%。雖名為滑膜肉瘤，但SS并非來源于滑膜，也不分化為滑膜，其來源可能是未分化的間葉組織，并伴有不同程度上皮樣分化。組織學(xué)上，SS可分為三個(gè)類型：單相型（只有一種特征性的細(xì)胞，通常為梭形細(xì)胞）、雙相型（存在兩種特征性的細(xì)胞，即梭形細(xì)胞與上皮細(xì)胞，是最為常見的滑膜肉瘤類型）、去分化型（在單相型或雙相型的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上，鏡下可見部分區(qū)域?yàn)槲捶只嘈涡曰蛐A細(xì)胞的成分，核分裂相多見）。
SS主要發(fā)生在四肢軟組織(如足部、膝關(guān)節(jié)或踝關(guān)節(jié))，常發(fā)生在關(guān)節(jié)囊和肌腱鞘附近，主要表現(xiàn)為無痛性、逐漸生長的軟組織腫塊。SS發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，好發(fā)于青少年和年輕成人，超90%患者存在染色體異位，18號染色體上的SYT基因與X染色體上的SSX1、SSX2或SSX4融合，形成SYT-SSX融合基因。
由于癥狀不具有特異性，可能與創(chuàng)傷、肌炎、滑囊炎或肌腱炎等良性疾病重疊，SS早期容易誤診。大多數(shù)SS患者診斷時(shí)為局部原發(fā)，約6%-18%在診斷時(shí)存在轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的主要部位為肺、淋巴結(jié)和骨。
SS治療現(xiàn)狀
SS治療手段包括手術(shù)、放療和藥物治療，其中手術(shù)是SS的首選治療方法，但只能用于局限性SS。放療是NCCN指南推薦的SS術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。藥物治療上，SS一線治療方案是蒽環(huán)類及異環(huán)磷酰胺，此外，一些獲批治療軟組織肉瘤的藥物也可以用于治療SS，如血小板衍生生長因子（PDGF）受體抑制劑Lartruvo(Olaratumab，奧拉單抗)、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑Votrient(Pazopanib，帕唑帕尼)和安羅替尼、TRK抑制劑Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）。
Lartruvo于2016年被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合多柔比星用于不適合根治性放射治療或手術(shù)但適合蒽環(huán)類治療的成人晚期軟組織肉瘤（STS）。Votrient和安羅替尼均屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，其中Votrient于2012年被FDA批準(zhǔn)用于治療曾接受過化療的晚期STS，安羅替尼于2019年被NMPA批準(zhǔn)單藥治療既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期STS。Vitrakvi是全球獲批的首個(gè)TRK抑制劑，2018年被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體腫瘤患者。
多款SS新藥在研，Afami-cel即將出線
整體來看，SS治療藥物有限，且缺乏專門針對SS的新療法。不過，目前全球還有幾款在研SS新療法，詳見下表。其中Afami-cel進(jìn)展較快，其治療晚期SS的BLA正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年8月4日。
Afami-cel（Afamitresgene autoleucel）是一種靶向黑色素瘤相關(guān)抗原4（MAGE-A4）的TCR-T細(xì)胞療法，其從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞并使用慢病毒載體進(jìn)行基因工程改造，表達(dá)靶向HLA-A*02呈遞的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高親和力和特異性T細(xì)胞受體（TCR），該TCR引導(dǎo)T細(xì)胞靶向表達(dá)MAGE-A4的癌細(xì)胞并清除這些癌細(xì)胞。
Afami-cel被設(shè)計(jì)為單劑量治療晚期SS，已公布的Afami-cel治療晚期SS或粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）的關(guān)鍵2期臨床試驗(yàn)SPEARHEAD-1數(shù)據(jù)顯示：Afami-cel在經(jīng)過大量預(yù)先治療的晚期SS患者中的ORR為39%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為12個(gè)月，中位生存期約為17個(gè)月，而既往接受過二線或更多線治療的SS患者的中位總生存期<12個(gè)月。此外，70%對Afami-cel有反應(yīng)的晚期SS患者治療兩年后仍然存活。
今年1月，Adaptimmune Therapeutics宣布Afami-cel治療晚期SS的BLA獲FDA優(yōu)先審查。若順利，Afami-cel將成為首個(gè)獲批的TCR-T細(xì)胞療法，也是十多年來首個(gè)獲批治療SS的新療法。
TBI-1301是寶生物株式會(huì)社自主研發(fā)的TCR-T細(xì)胞療法，由特異性靶向NY-ESO-1 TCR的自體淋巴細(xì)胞基因工程構(gòu)建，被開發(fā)用于治療無法手術(shù)切除且對蒽環(huán)類化療方案耐藥的晚期或復(fù)發(fā)SS患者（NY-ESO-1是一種疏水性癌癥睪丸抗原，在50%～80%的SS患者中表達(dá)）。2018年4月，寶生物株式會(huì)社與大冢制藥就TBI-1301達(dá)成合作。已公布的TBI-1301治療治療晚期或復(fù)發(fā)性SS的1/2期臨床試驗(yàn)（NCT03250325）數(shù)據(jù)顯示：8例患者接受治療，ORR為50.0%，mOS為650天，mPFS為227天。研究人員表示，TBI-1301在ORR和OS上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，如帕唑帕尼。
TAEST16001是香雪生命科學(xué)自主研發(fā)的TCR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，針對NY-ESO-1癌睪抗原的TCR-T細(xì)胞，將病人的T細(xì)胞在體外用基因工程改造過的帶有腫瘤抗原特異性的TCR基因的慢病毒轉(zhuǎn)染，然后這些表達(dá)抗腫瘤抗原TCR的T細(xì)胞被大量擴(kuò)增到約1×109~2×1010個(gè)細(xì)胞量，病人經(jīng)過適當(dāng)劑量藥物進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除（清淋）后，再把TCR-T細(xì)胞回輸給病人。
2024 ASCO上公布的TAEST16001針對表達(dá)NY-ESO-1抗原的晚期軟組織肉瘤的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：截至2024年4月，8名受試者接受TAEST16001治療，（根據(jù)RECIST1.1）由IRC評估的最佳緩解率為50%，由獨(dú)立影像評估委員會(huì)和研究者評估的mPFS均為5.9個(gè)月。
TC-N201是天科雅研發(fā)的一款免疫抑制分子修飾的TCR-T療法，不僅編碼NY-ESO-1 TCR，還編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區(qū)片段，因此經(jīng)改造的T細(xì)胞能在浸潤腫瘤組織的同時(shí)分泌抗PD-1抗體，從而在腫瘤內(nèi)部打破腫瘤微環(huán)境的抑制性，提升TCR-T細(xì)胞對實(shí)體瘤的療效。目前，TC-N201針對包括SS在內(nèi)晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
CFT8634是一種口服BRD9降解劑，曾被FDA授予治療SS的孤兒藥資格。BRD9是控制染色質(zhì)重塑的SWI/SNF復(fù)合體的重要組分，常在多種癌癥中出現(xiàn)突變。在滑膜肉瘤的臨床前模型中，CFT8634表現(xiàn)出持續(xù)降低腫瘤體積的效果。2021年12月，CFT8634在美國獲批臨床，用于治療SS和SMARCB1缺失突變的實(shí)體瘤。不過，CFT8634目前已從公司管線消失。
總結(jié)
作為一種罕見的惡性間質(zhì)腫瘤，滑膜肉瘤（SS）治療藥物有限。不過隨著新療法的興起，以及對SS研究的深入，SS治療將迎來新療法，TCR-T療法Afami-cel治療晚期SS的BLA正在美國接受審查，預(yù)計(jì)今年8月將收到FDA回復(fù)。此外，我國藥企也開發(fā)了兩款針對SS的TCR-T新療法。
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