呼吸系統(tǒng)疾病作為全球及我國的前五大死亡原因，以哮喘及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）為主要發(fā)病類型。
COPD新機制藥物度普利尤單抗的上市申請已獲FDA優(yōu)先審評，并即將獲得審評結果。
無獨有偶，非囊性纖維化支氣管擴張癥新藥Brensocatib的3期臨床也于近期獲得成功，受此消息影響，其研發(fā)公司Insmed當日股價大漲118.45%。
超千億美元寬闊賽道，正在冉冉升起。
01
全球獲批
哮喘和COPD最初的治療方案是基于擴張過度收縮的支氣管，如短效β2受體激動劑（SABA）、長效β2受體激動劑（LABA）和抗膽堿能藥等。
隨著逐漸意識到氣道慢性炎癥是哮喘的核心病理生理學改變，人們開始嘗試在SABA/LABA基礎上聯(lián)合糖皮質激素進行治療。
早前，全球常用的治療哮喘和COPD的藥物有阿斯利康的布地奈德、GSK的沙美特羅和勃林格殷格翰的噻托溴銨等。
表1 全球部分獲批的哮喘和COPD藥物
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
布地奈德是阿斯利康研發(fā)的糖皮質激素類藥物，相繼于2006年和2009年獲批用于治療哮喘和COPD。阿斯利康進一步將布地奈德和長效β2受體激動劑福莫特羅的制成新型復方干粉吸入劑，是阿斯利康的明星藥物，多年來為其帶來了可觀的收入。
然而隨著仿制藥如2022年3月FDA批準邁蘭藥業(yè)生產的首款布地奈德/福莫特羅復方制劑仿制藥首和其它類型藥物的競爭，布地奈德/福莫特羅近年來的銷售額也呈下滑趨勢。2021年銷售額為27億美元，2022年銷售額達到25.38億美元。
沙美特羅替卡松粉吸入劑是由GSK原研的復方制劑，將長效β2受體激動劑沙美特羅和糖皮質激素氟替卡松聯(lián)合使用，是全球首款支氣管擴張劑和皮質激素聯(lián)用復方吸入制劑，上市后快速成為治療哮喘與慢性阻塞性肺疾病的重要產品。
然而由于仿制藥和其它競爭藥物，Advair的銷售額一直在下降，2018年的全球銷售額為24.22億美元，較2017年下降21%，2019年銷售額22.97億美元，2021年銷售額18.66億美元。
噻托溴銨是一種新型支氣管擴張藥，屬長效抗膽堿能類藥物，對M3受體具有選擇性抑制作用，具有血藥濃度維持時間長，副作用小等優(yōu)點，噻托溴銨2019年銷售額為27.34億美元，2021年銷售額只有18.27億美元，也呈下降趨勢。
隨著發(fā)病機制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)慢性氣道炎癥是由CD4+的Th2細胞主導，Th2細胞生成包括IL-4、IL-5和IL-13在內的多種細胞因子參與慢性氣道炎癥的發(fā)病過程，因此越來越多的靶向藥獲批上市，如GSK的IL-5單抗美泊利單抗、梯瓦制藥的IL-5單抗Cinqair和阿斯利康的IL-5Rα單抗Fasenra，用于治療哮喘。
美泊利珠單抗是全球獲批的首個靶向IL-5的生物療法，同時也是首個獲批用于治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘的IL-5單抗，相繼于2015年和2021年在美國和中國獲批上市，也是我國國內首個批準上市的IL-5單抗。2020年美泊利珠單抗全球銷售業(yè)績9.94億英鎊（約12.6億美元），2021年銷售額達到11.42億英鎊（約14.5億美元）。
02
全球在研
除上述所提IL-5/IL-5Rα單抗外，越來越多的企業(yè)加入到呼吸領域靶向生物制劑的研究，主要針對IL-4、IL-4R、IL-5和IL-5Rα等。
表2 部分在研的哮喘和COPD靶向生物制劑
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
度普利尤單抗是由賽諾菲/再生元共同開發(fā)的靶向IL-4Rα單抗，在自免領域尤其是特應性皮炎適應癥上取得巨大成功，2023年銷售額突破百億美元。
目前度普利尤單抗也在積極探索COPD適應癥，今年2月23日，賽諾菲/再生元共同宣布，F(xiàn)DA已受理度普利尤單抗治療某些未控制的COPD成人患者的附加維持治療新適應癥的上市申請，并獲FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為2024年6月27日。
此次新適應癥上市申請主要基于兩項評估度普利尤單抗在伴發(fā)氣道疾病2型炎癥的COPD患者中的療效、安全性和耐受性試驗（BOREAS和NOTUS）。
BOREAS試驗結果顯示：與安慰劑相比，度普利尤單抗組達到了主要終點和所有關鍵的次要終點，度普利尤單抗成為了首個證明對COPD患者有顯著臨床獲益的生物制劑。
這項試驗表明度普利尤單抗是第一個也是唯一一個在COPD的中度或重度急性加重（呼吸道癥狀的快速和急性惡化）（30%）方面具有臨床意義和高度顯著減少的生物制劑，同時還顯示出肺功能、生活質量和COPD呼吸道癥狀的顯著改善。
隨后NOTUS試驗進一步證實了具有里程碑意義的BOREAS關鍵試驗的結果，度普利尤單抗以壓倒性的療效達到了其主要終點。
除了度普利尤單抗外，臨床上還有很多在研的靶向生物制劑，如康諾亞的司普奇拜單抗、康乃德生物的CBP-201、Akesobio/康方生物的AK-120和GSK的Depemokimab等。
司普奇拜單抗由康諾亞開發(fā)，為國內首家獲批臨床的以人IL-4Rα為靶點的創(chuàng)新型人源化單克隆抗體。近期，康諾亞宣布司普奇拜單抗用于治療成人中重度特應性皮炎的III期臨床研究長期療效及安全性數(shù)據(jù)取得積極結果，52周研究結果顯示，司普奇拜單抗長期治療中重度特應性皮炎成人患者可產生持續(xù)的臨床獲益，且安全性良好。
司普奇拜單抗治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的藥品上市許可申請，已于近期獲國家藥監(jiān)局受理，并納入優(yōu)先審評審批程序，其用于治療哮喘適應癥在臨床早期開發(fā)中。
03
前景廣闊
據(jù)WHO官網(wǎng)披露，2016年全球COPD患者共計2.51億人，2015年全球共有317萬人死于COPD；2016年全球哮喘患者共計3.39億人，哮喘為兒童時期常見的慢性疾病，全球約14%的兒童患有哮喘，且發(fā)病率自2006年以來增長了3.6%，2016年全球約42萬人死于哮喘。
2019年《柳葉刀》研究顯示，我國成人哮喘患病總人數(shù)達4570萬，成人COPD患病總人數(shù)近1億人次，同時我國診斷率及控制率遠低于美國。
龐大的患者人群促進市場需求，據(jù)預計，全球呼吸系統(tǒng)和肺部疾病藥物市場規(guī)模將從2021年的1294億美元擴張至2030的1837億美元，巨大市場前景吸引國內外藥企紛紛加入布局。
國內由于研發(fā)壁壘、原研專利布局嚴密保護期長、極高的仿制難度等原因導致起步較晚，成長空間巨大，多家藥企開始搶占市場，如三生國健、康方生物和康諾亞等，千億市場亟待瓜分。
04
結語
此前，阿斯利康在呼吸領域占有主要地位，其布地奈德和布地奈德福莫特羅復方制劑為其帶來不菲收入。
近幾年，越來越多的藥企轉向靶向生物制劑治療，IL-4和IL-5等是哮喘和COPD的熱門靶點，賽諾菲的COPD新機制藥物度普利尤單抗備受期待，如果獲得批準，度普利尤單抗將成為COPD的唯一生物療法，也是十多年來第一種針對該疾病的新治療方法。
參考文獻
1.Dupixent?sBLA accepted for FDA Priority Review for treatment of COPD with type 2 inflammation
2.Press Release:Dupixent?demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial
3.Dupixent?significantly reduced COPD exacerbations in second positive Phase 3 trial,accelerating FDA submission and confirming potential to become first approved biologic for this serious disease
4.未來智庫：醫(yī)藥之吸入制劑行業(yè)深度報告：百億藍海，優(yōu)質賽道需精選好馬
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