在關(guān)注新藥上市的同時，III期臨床失敗的案例也是醫(yī)藥領(lǐng)域值得關(guān)注的重點內(nèi)容。如何正確解讀這些失敗的III期臨床結(jié)果也為將來的后續(xù)研究提供關(guān)鍵指導(dǎo)。

       • Relyvrio

       Amylyx Pharmaceuticals 的ALS（肌萎縮側(cè)索硬化癥）藥物Relyvrio曾經(jīng)給患者帶去巨大的希望，然而其上市后驗證性研究的失敗也令這款興勃亡忽的藥物開發(fā)蕭瑟落幕。

       Relyvrio 在2022 年憑借其II期臨床晦澀的實驗數(shù)據(jù)有些意外地獲得了FDA加速批準(zhǔn)，當(dāng)時Amylyx 已向 FDA 保證，如果批準(zhǔn)后試驗失敗，他們將主動撤市。

       Relyvrio的失敗早有跡象，它的II期研究CENTAUR結(jié)果雖然獲得了統(tǒng)計上的顯著性，但臨床益處并不明顯。Relyvrio 的II 期 CENTAUR 研究使用ALSFRS-R評分系統(tǒng)作為對主要終點的評判標(biāo)準(zhǔn)，獲得了0.03的p值，效應(yīng)大小約為0.4?？紤]到基于小樣本的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這樣的結(jié)果并不能讓人完全心安。事實也驗證了人們當(dāng)初的擔(dān)憂，在規(guī)模大得多的 PHOENIX III期研究中，所有主要終點（與安慰劑相比，ALS 功能評定量表的改善）和次要終點（患者自我報告、呼吸功能、總體生存率等）均未達(dá)到。在報告III期結(jié)果之后幾周，Amylyx 就言出必行地將Relyvrio的加速批準(zhǔn)撤回，同時裁員70%。

       所幸的是，Relyvrio是一種"單純"的無效藥物，在安全性上并不存在問題。然而其每年15.8萬美元的標(biāo)價背后，是被行業(yè)內(nèi)部人戲謔為"還不如薄荷糖"的天價藥物，而且有效成分也是兩個結(jié)構(gòu)非常簡單的小分子苯丁酸鈉和taurursodiol。Relyvrio的2023年銷售額為3.81億美元，純利潤4900萬美元。

       • Evobrutinib

       布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 抑制劑已經(jīng)在腫瘤學(xué)產(chǎn)品領(lǐng)域獲得成功，Genentech 的 Rituxan 等藥物已經(jīng)重磅炸 彈加身。人們希望BTK抑制劑能夠在多發(fā)性硬化癥"樹上開花"。這樣的愿景引發(fā)了一系列相關(guān)研發(fā)，催生了諸如賽諾菲2020 年37 億美元收購 Principia Biopharma 的交易。

       然而Merck KgaA的努力并沒有完成"摶扶搖而上"的理想，他們的BTK抑制劑候選藥物evobrutinib鯤鵬展翅的希望在兩項III期試驗 (evolutionRMS 1 和 evolutionRMS 2) 失敗面前嚴(yán)重受挫。這些研究將evobrutinib與賽諾菲的 Aubagio (teriflunomide) 進行比較，但結(jié)果顯示，evobrutinib在減少復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的終點上不優(yōu)于對照藥物。Merck KgaA在公布結(jié)果的第二天，他們的股價在法蘭克福證券交易所中下跌 14%，創(chuàng) 2009 年以來最大跌幅，市值蒸發(fā)超過 50 億歐元。

       Jefferies的一位分析師在一份報告中指出，Merck KGaA的失敗可能是由于試驗招募了更健康的患者，總體上復(fù)發(fā)率較低。Merck KGaA發(fā)布的結(jié)果顯示evobrutinib對復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥具有療效，但并不能減緩疾病進展。BTK抑制劑在與Aubagio相比，要顯示出在年復(fù)發(fā)率(ARR)上的優(yōu)勢是比較困難的。關(guān)鍵原因在于evobrutinib的研究可能招募了基線復(fù)發(fā)較少或無癥狀病變的患者，無意中提高了閾值。隨著時間的推移，研究的納入標(biāo)準(zhǔn)變得不那么嚴(yán)格，研究人員可能傾向于招募"處于炎癥活動閾值底端的患者"，而不是招募那些已經(jīng)在服用有效藥物且疾病程度較高的患者。這意味著入組evolutionRMS ½研究的多發(fā)性硬化癥患者群體可能更加健康。

       雖然evobrutinib已公布的III期數(shù)據(jù)不利，但這并不意味著這款候選藥的完結(jié)。從基本機制的角度來看，藥物必須真正滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)才能真正減緩多發(fā)性硬化癥癥狀。目前可用的多發(fā)性硬化癥藥物，例如單克隆抗體，很少能夠穿過血腦屏障并做到這一點。相比而言，小分子的BTK 抑制劑可以更容易地穿過血腦屏障， 因此evobrutinib緩解多發(fā)性硬化癥的希望依然存在，需要等待完全數(shù)據(jù)的公布。Evobrutinib輸?shù)袅艘粓鰬?zhàn)役，但并沒有失去戰(zhàn)爭獲勝的希望。

       • Pimavanserin

       Acadia Pharmaceuticals 3月11日宣布，針對精神分裂癥陰性癥狀療法Pimavanserin（Nuplazid）的3期臨床試驗ADVANCE-2未能達(dá)到主要終點。ADVANCE-2研究的主要終點是 NSA-16（陰性癥狀評估-16）總分從基線到第 26 周的變化。第26周治療組和安慰劑組的 NSA-16 評分變化分別為 -11.8% 和 -11.1%，治療效果沒有統(tǒng)計顯著性。Nuplazid是一種非典型抗精神病藥，用于治療與帕金森病相關(guān)的精神病引起的幻覺和妄想，它是該適應(yīng)癥的唯一獲批藥物，于2016年4月29日獲得FDA的監(jiān)管審批。Acadia希望將其適應(yīng)癥擴大到精神分裂癥，但其III期研究ADVANCE-2的數(shù)據(jù)顯示p值=0.48；效應(yīng)大?。–ohen's d）= 0.07，無論從統(tǒng)計角度還是實際療效角度來看都不具備顯著性。不僅p值從統(tǒng)計學(xué)角度不顯著，而且效應(yīng)大小也顯示了這款藥物在實際療效上與安慰劑幾乎無異。

       • Olaparib（Lynparza）

       默沙東近期宣布了他們的PD-1療法Keytruda聯(lián)合PARP抑制劑Lynparza（olaparib）的III期KEYLYNK-006試驗失敗。這款聯(lián)合療法作為一線療法針對轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究未能到達(dá)總生存期和無進展生存期的雙重主要終點。

       除此之外，默沙東在2023年12月還終止了Keytruda + Lynparza治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期研究。研究顯示，患者接受Keytruda + Lynparza治療，相對于Keytruda+安慰劑并沒有顯示出總生存期的改善，無進展生存期也缺乏統(tǒng)計學(xué)顯著性。

       此前的2022年8月，默沙東宣布Keytruda的兩項III期臨床試驗未能達(dá)到終點。一項研究使用的是Keytruda與衛(wèi)材的lenvatinib (Lenvima)的聯(lián)合療法，治療新診斷的肝癌。另一項失敗的III期研究是Keytruda + Lynparza 治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。

       • Enspryng

       3月21日，中外制藥公布了Enspryng（satralizumab-mwge）治療全身性重癥肌無力（gMG）的III期LUMINESCE研究結(jié)果。盡管其主要終點具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，但研究結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期的臨床獲益水平。

       Enspryng 是一種白細(xì)胞介素 6 (IL-6) 受體拮抗劑，于 2020 年 8 月獲得美國 FDA 批準(zhǔn)，用于治療抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗體呈陽性的神經(jīng)和脊髓視神經(jīng)炎光譜障礙 (NMOSD) 成人患者。 隨后，2021年5月，satralizumab在中國獲批上市，成為國內(nèi)第一個治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙的藥物。中外制藥表示，全身性重癥肌無力的研究結(jié)果并不影響 Enspryng 在 NMOSD 患者中的使用。該公司還在開發(fā) Enspryng 用于其他神經(jīng)自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

       如何審查臨床實驗數(shù)據(jù)

       主要終點是臨床試驗用來評估是否有效的第一結(jié)果。次要終點就是治療有效性的額外衡量標(biāo)準(zhǔn)。

       在評價臨床試驗是否成功時，第一決策點是主要終點的p值。P 值是統(tǒng)計顯著性的度量。臨床研究中，統(tǒng)計學(xué)顯著性的閾值通常設(shè)定為0.05（5%），這是預(yù)設(shè)的顯著性水平 (significance level, α) 決定的。小于α的p值被認(rèn)為具有統(tǒng)計顯著性，而大于它的p值則認(rèn)為不具統(tǒng)計顯著性。這是判斷臨床研究是否失敗的主要依據(jù)之一。如果主要終點的p值大于顯著性水平，那么臨床研究人員通常會去檢查次要終點的p值。如果次要終點的p值也大于顯著性水平的話，那么研究人員可能會有兩種選擇。一是宣告臨床研究的失敗，二是求諸spin。臨床研究結(jié)果的 spin指的是以一種不完全或者有偏見的方式呈現(xiàn)研究結(jié)果，使得研究結(jié)果看起來更加正面，以影響受眾的理解或者看法。這種做法可能會夸大結(jié)果的重要性或影響，或者試圖隱藏研究結(jié)果中的不利部分。

圖1. 從主要終點和次要終點p值定性臨床結(jié)果的decision tree。（圖片來源：STAT）

       當(dāng)主要終點未能達(dá)到統(tǒng)計顯著性但次要終點達(dá)到統(tǒng)計顯著性時，就會出現(xiàn)復(fù)雜的情況。如果研究者宣布其研究的治療方法有效，這種行為也有可能被視為SPIN的一種延申。

       需要強調(diào)的是，在解讀臨床數(shù)據(jù)時將p值奉為圭臬的做法也是一種常見的錯誤。盡管p值決定統(tǒng)計顯著性，但不應(yīng)該一葉障目地完全憑借p值來解讀臨床試驗。在現(xiàn)實世界中，p值達(dá)到了統(tǒng)計顯著性而被FDA否決的項目也并不罕見。FDA更重視的是臨床益處，即現(xiàn)實顯著性，而統(tǒng)計顯著性是另一個維度供參考的結(jié)果。

       如果單一終點未能達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)，采取復(fù)合終點（composite endpoint）是另一種spin的手段。例如，2001 年的一項試驗將高血壓藥物irbesartan（一種血管緊張素受體拮抗劑）與安慰劑對糖尿病腎病患者進行比較，其主要終點就是這樣一個復(fù)合終點，包括死亡、終末期腎病、需要腎移植、一些心血管措施 ，以及血清肌酐水平增加（后者是腎功能血液生物標(biāo)志物，通常越低越好）。研究人員報告稱，治療的主要復(fù)合終點（primary composite endpoint）風(fēng)險相對于安慰劑降低了 20%，相對于對照藥物amlodipine (Norvasc) 治療的患者降低 23% ，對應(yīng)p 值分別為 0.02 和 0.006，滿足通常的統(tǒng)計顯著性。

       乍一看，這似乎是成功的：試驗達(dá)到了主要終點。但當(dāng)你逐個檢查主要復(fù)合終點中的單項時就會發(fā)現(xiàn)問題。

       Irbesartan血清肌酐增加的風(fēng)險的確比安慰劑組低 33%（P=0.003），比amlodipine組低 37%（P<0.001），具有統(tǒng)計學(xué)意義。然而終末期腎病風(fēng)險降低并無統(tǒng)計學(xué)意義。對于死亡率或心血管指標(biāo)也沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著益處。導(dǎo)致Irbesartan"看上去很美"的因素只是肌酐一項。也就是說，復(fù)合終點的統(tǒng)計顯著結(jié)果幾乎完全由血清肌酐水平這一項生物標(biāo)志物驅(qū)動，而不是人們期望的真正臨床益處：即保持生命、不需要腎移植、避免終末期腎病。由于復(fù)合終點有可能將真正重要指標(biāo)的無效性隱介藏形，因此人們在面對這樣的終點解讀時一定需要謹(jǐn)慎對待。

       另外一個常見的臨床結(jié)果解讀誤區(qū)，是僅僅看重"相對優(yōu)勢"數(shù)據(jù)，而無視其絕 對效果。絕大多數(shù)臨床試驗以相對方式報告結(jié)果，即治療組與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療組相比。這在本質(zhì)上對于批準(zhǔn)新藥來說并沒有問題，但如果只關(guān)注相對療效而忽視絕 對效果的話，就可能導(dǎo)致"謬之千里"的似是而非。例如在 2003 年一項著名的大型研究中，研究者比較了兩種高血壓藥物，他們給一半的參與者服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE 抑制劑），另一半服用利尿劑，并計算了每個人在一段時間內(nèi)（中位數(shù)4.1年）經(jīng)歷了多少次中風(fēng)和其他高血壓相關(guān)事件。他們得出結(jié)論是，服用 ACE 抑制劑"似乎會帶來更好的結(jié)果"。臨床結(jié)果看起來可以支持這一結(jié)論：ACE 組每 100 名患者年（patient year, 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)術(shù)語，用于表示研究中患者在觀察期內(nèi)的累積時間總和）有 4.2 例中風(fēng)和其他"事件"，利尿劑組有 4.6 例，相對風(fēng)險降低了 11%。但11%在具體的環(huán)境中有多大的實際臨床益處？每 100 名"患者年"僅降低0.4 次不良事件是否具有實際顯著性？這意味著每名患者必須活到 250歲才能少發(fā)生一次中風(fēng)。相對于11%的"相對數(shù)據(jù)"，這個250年少一次（即千年少四回）的絕 對數(shù)據(jù)才是更值得關(guān)注的評估依據(jù)。

       Ref.

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