每個人的悲歡各不相同；在很多人為一個周邊禮物買不到，或者為一次旅游不順心而苦惱的時候，還有人為自己的疾病無法救治而遭受痛苦折磨。在人類所遭受的各類疾病中，有一些疾病的患者人數(shù)極少，因此這些疾病被稱為罕見病，而治療罕見病的藥物也被稱為孤兒藥。為了促進國際社會對罕見病的重視，促進國際社會對罕見病患者的關(guān)懷，設(shè)立了國際罕見病日。國際罕見病日（Rare Disease Day）是每年二月的最后一天。今年的2月29日是第十七個國際罕見病日，今年的國際主題仍舊貫徹"點亮你的生命色彩"（Share Your Colours）。

       目前，全球罕見病藥物研發(fā)的熱度持續(xù)不減，資本不斷涌入罕見病藥物研發(fā)領(lǐng)域，為罕見病醫(yī)藥市場注入了生機和活力。根據(jù)Evaluate《2022 年孤兒藥報告》中發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，孤兒藥市場的增長速度是非孤兒藥市場的兩倍多，2021-2026 年的復(fù)合年增長率為 12%。到 2026 年，孤兒藥將占所有處方藥銷售額的 20%，占全球藥物管線價值的 1/3 左右。（圖1）

圖1 2016-2026年全球孤兒藥銷售及處方藥市場份額（圖片來源Evaluate《2022 年孤兒藥報告》）

       支持罕見病新療法的開發(fā)和評估是美國FDA的一個關(guān)鍵優(yōu)先事項。美國FDA有權(quán)將某種藥品或生物產(chǎn)品認定為孤兒藥，認定其為預(yù)防、診斷或治療罕見疾病或病癥的藥物或生物制品。獲得孤兒藥資格認定的藥物可以享受一系列的激勵政策，如臨床試驗費用的稅收抵免、免除新藥申請費、上市后享有7年的市場獨占權(quán)等優(yōu)惠政策。

       欲申請藥品或生物制品孤兒藥資格認定的申辦者必須向FDA提交認定申請，來評估其產(chǎn)品是否適合用于治療、診斷或預(yù)防罕見疾病或病癥。本文將就美國有關(guān)提交孤兒藥認定申請的常見問題作一總結(jié)，供大家參考。為了便于閱讀，本文行文方式以問答方式展開。

       常見問題1 - 孤兒藥資格認定申請的申報函上是否需要聯(lián)系人的簽名？ 簽名頁可以單獨發(fā)送嗎？

       答復(fù)：孤兒藥認定申請的一份副本（通常是申報函）上需要有代表申辦者的個人的原始簽名。原始簽名不一定是聯(lián)系人。例如，申辦者的CEO可能會在申報函上簽字，但被列為聯(lián)系人的個人是監(jiān)管事務(wù)負責(zé)人。

       常見問題2--孤兒藥物認定申請可以以電子方式提交嗎？需要什么？

       答復(fù)：孤兒藥認定申請可通過電子郵件提交至orphan@fda.hhs.gov.請附上注明日期并簽名的申報函、參考書目和所有引用文獻的完整副本（非摘要）。有關(guān)更多信息，請參閱指定孤兒藥：藥物和生物制品（Orphan Product: Drugs and Biological Products）。

       常見問題3-關(guān)于孤兒藥名稱的哪些信息是公開的？如果申辦者沒有提供該藥物的仿制藥和商品名，該怎么辦？

       答復(fù)：如果一種產(chǎn)品被認定為孤兒藥，有關(guān)孤兒藥的某些信息（申辦者的姓名、地址和聯(lián)系信息、藥物名稱、孤兒藥認定用途以及認定日期和狀態(tài)）將在美國FDA的可搜索數(shù)據(jù)庫中提供。

       FDA將公布該藥物的通用名和商品名，如果兩者都不可用，則由申辦者提供并經(jīng)FDA批準藥物的化學(xué)名稱或有意義的描述性名稱，并經(jīng)FDA批準。更多信息請參見21CFR 316.28（b）節(jié)。

       如果認定產(chǎn)品經(jīng)FDA批準上市，網(wǎng)站上會提供某些額外信息（批準日期、批準的適應(yīng)癥和獨占權(quán)狀態(tài)）。

       常見問題4 -一旦FDA收到孤兒藥認定申請，審查過程是什么?

       答復(fù)：FDA將向申辦者(或申辦者的代理)發(fā)送確認函。FDA對申請進行審查，這可能需要整個機構(gòu)的協(xié)調(diào)。當(dāng)FDA對申請的審查完成后，如果FDA確定該藥物有資格獲得孤兒藥認定，F(xiàn)DA將向申辦者發(fā)送認定函。申辦人可能會收到要求提供額外信息的缺陷函或拒絕函（視情況而定）。

       常見問題5-法規(guī)規(guī)定，申辦者必須在孤兒藥認定申請中提交有關(guān)其藥物的所有相關(guān)數(shù)據(jù)。為什么申辦者不必在孤兒藥物認定申請中提交動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)？

       答復(fù)：為了將一種產(chǎn)品認定為孤兒藥，認定申請的科學(xué)原理部分必須包括足夠的信息，以建立期望該藥物對罕見疾病有效的醫(yī)學(xué)上合理的基礎(chǔ)。該藥物在治療、預(yù)防或診斷這種罕見疾病方面的臨床數(shù)據(jù)最能支持其科學(xué)原理。然而，在缺乏人類數(shù)據(jù)的情況下，在人類疾病的相關(guān)動物模型中使用該藥物的臨床前數(shù)據(jù)可能會令人滿意地支持孤兒藥物認定的申請。

       在缺乏人類數(shù)據(jù)且不存在相關(guān)動物模型的情況下，F(xiàn)DA可能會考慮替代數(shù)據(jù)的組合，包括疾病的發(fā)病機制、藥物及其對疾病的作用機制的明確描述以及支持性體外數(shù)據(jù)。

       描述藥物在動物中的安全性的動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)不能提供療效數(shù)據(jù)，并且通常與支持科學(xué)原理無關(guān)。只有在極少數(shù)情況下，在缺乏人體數(shù)據(jù)和相關(guān)體內(nèi)模型的情況下，F(xiàn)DA才會考慮替代數(shù)據(jù)的組合，包括疾病的發(fā)病機制、藥物及其對疾病的作用機制的明確描述以及支持的體外數(shù)據(jù)。

       常見問題6 -孤兒藥認定申請需要哪些信息?

       答復(fù)：編寫孤兒藥認定申請的信息，請參閱創(chuàng)建孤兒藥認定申請的推薦提示。

       常見問題7-如果申辦者來自外國，是否需要美國代理商提交認定申請？

       答復(fù)：位于美國境外的申辦者必須由美國永 久居民代理提交孤兒藥認定申請。FDA與國際申辦者之間的所有通信都應(yīng)通過美國代理，包括在產(chǎn)品被認定為孤兒藥后提交年度報告。

       美國代理可以是居住在美國的任何人，他們負責(zé)認定申請所涉及的文書工作，如果認定被批準，將作為未來的主要聯(lián)系人。如果申辦者的美國代理發(fā)生變更，必須通知FDA。

       常見問題8 -如果申辦者難以找到患病率數(shù)據(jù)該怎么辦?對于用于急性疾病的產(chǎn)品，是否應(yīng)該使用少于20萬人的發(fā)病率而不是流行率?

       答復(fù)：除了參考文獻和期刊外，許多罕見疾病的流行數(shù)據(jù)可以在政府和患者支持團體網(wǎng)站上找到。目前還沒有被認為患病率低于20萬的特定疾病的一般清單。應(yīng)在認定申請中提供記錄如何確定流行率估計的所有材料的副本。如果參考來源來自網(wǎng)站，則應(yīng)包括文檔的硬拷貝以及網(wǎng)站地址。還應(yīng)為所有引用的網(wǎng)站來源提供每個網(wǎng)站的訪問日期。

       期望申辦者在查找涉及美國人口的最新患病率數(shù)據(jù)方面做出真誠的努力。如果只有舊數(shù)據(jù)和/或國外的數(shù)據(jù)可用，申辦者應(yīng)在申請中對此作出解釋。如果數(shù)據(jù)是舊的，申辦者應(yīng)該解釋為什么數(shù)據(jù)仍是相關(guān)的，如果來自國外，為什么該國人口的數(shù)據(jù)也可以代表美國人口。

       流行率估計必須是最新的，以反映提交孤兒藥認定申請時的流行率(21CFR 316.21 (b))。為了更新這個估計，申辦者應(yīng)該使用美國人口普查局提供的美國人口數(shù)據(jù)。

       提供所有計算結(jié)果并引用用于人口估計的參考文獻。在提交孤兒藥認定申請時，評估應(yīng)該是最新的。美國人口普查局的數(shù)據(jù)可以用來更新任何人口估計。

       當(dāng)存在一系列估計時，F(xiàn)DA只接受最大的估計，除非提供理由說明為什么另一個估計更準確。

       如果該藥物用于診斷或預(yù)防罕見疾病或病癥，請?zhí)峁┟磕陮⑹褂迷撍幬锏墓烙嬋藬?shù)。

       如果一種疾病是急性疾病(例如持續(xù)時間少于一年)，發(fā)病率可作為人口的估計值。然而，請注意，如果疾病是復(fù)發(fā)/緩解型疾病，且每次發(fā)作的持續(xù)時間都是急性的，可能仍然需要對患病率進行估計。

       如果使用來自索賠數(shù)據(jù)庫或國外數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)，請清楚地解釋這些數(shù)據(jù)如何適用于美國人口以及數(shù)據(jù)的局限性。

       美國國家癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果項目是確定美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)的推薦資源之一。

       常見問題9 -如果藥物的預(yù)期指定用途是預(yù)防而不是治療，如何估計每種情況下的人群?

       答復(fù)：如果藥物用于預(yù)防，人口估計應(yīng)該是美國每年將使用該藥物的人數(shù)(21 CFR 316.21(b)(3))。

       常見問題10 -在什么情況下，F(xiàn)DA會認定一種孤兒藥，并承認其是具有獨占權(quán)的新配方的藥物，否則是相同的批準藥物用于相同的罕見疾病或病癥?

       答復(fù)：《孤兒藥法》的公共政策目標是刺激在開發(fā)罕見疾病和病癥患者的治療方法方面的創(chuàng)新，并促進臨床優(yōu)質(zhì)藥物的迅速供應(yīng)。因此，F(xiàn)DA的規(guī)定有助于確保孤兒藥的獨占權(quán)不會妨礙治療罕見疾病的重大改進。

       FDA可以將孤兒藥認定為與美國已經(jīng)批準的用于治療相同罕見疾病或病癥的藥物相同的藥物，前提是申辦者能夠提出合理的假設(shè)，證明其藥物在臨床上可能優(yōu)于先前批準的藥物。參見21 CFR 316.20(a)了解更多信息。

       臨床優(yōu)勢可以通過在大部分目標人群中更有效、更安全，或在特殊情況下對患者護理做出重大貢獻來建立。(21 CFR 316.3(b)(3).)

       如果授予孤兒藥認定資格，并且該藥物獲得了認定用途的上市批準，為了使該藥物有資格獲得孤兒藥獨占權(quán)，申辦者必須證明該藥物在臨床上優(yōu)于任何先前批準的相同用途的相同藥物(21 CFR 316.34(c))。任何臨床優(yōu)勢的主張都可能需要進行面對面的試驗。

       常見問題11 - FDA認為對患者護理的主要貢獻是什么?

       答復(fù)：在確定一種藥物是否對病人護理作出重大貢獻時，如果適用于嚴重或危及生命的疾病，在適當(dāng)情況下可以考慮下列因素:治療地點便利、治療時間、患者舒適度、減少治療負擔(dān)、給藥舒適性研究進展、劑量間隔時間較長、自我管理的潛力。

       FDA在確定一種藥物是否對患者護理有重大貢獻時不能考慮的因素包括:治療費用、對治療的依從性(顯著改善的依從性應(yīng)通過更大的安全性或有效性來反映)

       常見問題12 -請解釋孤兒亞群。

       答復(fù)：如果申辦者能夠根據(jù)藥物的特性或特征解釋為什么該藥物將僅限于用于非罕見疾病的孤兒亞群，那么他們就可以獲得孤兒藥物的稱號。孤兒亞群不是基于未滿足的需求，或者申辦者希望如何研究或指示藥物。對孤兒亞群的解釋必須清楚地表明，該藥物永遠不能用于該亞群以外的疾病或病癥。參見21 CFR 316.3(b)(13)了解更多信息。

       常見問題13 -如果在獲得孤兒藥資格認定后和提交NDA之前對產(chǎn)品配方進行了變更，已批準的NDA是否仍有資格獲得獨占權(quán)?

       答復(fù)：孤兒藥認定通常授予活性部分而不是產(chǎn)品配方，因此產(chǎn)品配方的變更通常不應(yīng)影響孤兒藥認定狀態(tài)。

       如果該申辦者擁有該藥物的孤兒藥資格認定，那么第一個將活性部分推向市場用于特定用途或適應(yīng)癥的申辦者通常有資格獲得孤兒藥獨占權(quán)。如果申辦者隨后對原始產(chǎn)品的配方進行了變更，該產(chǎn)品已被認定并批準用于銷售，我們認為申辦者仍然擁有活性部分的資格認定。在變更制劑獲得批準后，申辦者將沒有資格獲得孤兒藥獨占權(quán)的新期限，除非申辦者能夠證明變更制劑在臨床上優(yōu)于最初批準的產(chǎn)品。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)

       2- Evaluate《2022 年孤兒藥報告》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。