曾幾何時(shí)，身披全球仿制藥龍頭光環(huán)的Teva，是國(guó)內(nèi)藥企競(jìng)相追逐學(xué)習(xí)的對(duì)象，然而，隨著近些年全球仿制藥市場(chǎng)以及資本環(huán)境的不斷下行，Teva的境遇實(shí)在難言樂觀。

       眾所周知，在2016年Teva為了鞏固全球仿制藥霸主的地位，以405億美元的價(jià)格收購競(jìng)爭(zhēng)艾爾建（Allergan）的仿制藥相關(guān)業(yè)務(wù)，這一舉措也讓其負(fù)債總額累積到了578億美元，在背負(fù)巨額債務(wù)的情況下，Teva也戴上了沉重的枷鎖，再加上全球仿制藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇以及市場(chǎng)環(huán)境日漸惡化，直接導(dǎo)致以仿制藥業(yè)務(wù)為主的Teva營(yíng)收也不斷下滑，從2017年的223.85億美元下滑到了2022年的149.25億美元。

       表1：2022年全球仿制藥企營(yíng)收排名TOP10 （梳理自企業(yè)財(cái)報(bào)等公開資料）

       而Teva業(yè)績(jī)的下滑也一直持續(xù)至今，于是在今年年初，Teva任命了新的CEO--Richard Francis，并期盼在他的帶領(lǐng)之下，Teva能夠走出泥潭，恢復(fù)往日風(fēng)采，Richard Francis提出了Pivot to Growth戰(zhàn)略，從加強(qiáng)創(chuàng)新藥管線、減少仿制藥產(chǎn)品管線，堅(jiān)持高附加值以及復(fù)雜仿制藥、推動(dòng)生物類似藥開發(fā)、精簡(jiǎn)API業(yè)務(wù)等方面出發(fā)，在他的帶領(lǐng)下之下，Teva也加速了轉(zhuǎn)型之路，如今大半年時(shí)間已過，從最新披露的業(yè)績(jī)以及管線進(jìn)展來看，Teva似乎已經(jīng)迎來了一絲轉(zhuǎn)機(jī)。

       01 見證重磅炸 彈Austedo誕生

       近日，Teva也發(fā)布了本年度第三季度的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，其第三季度全球營(yíng)收達(dá)到了 39 億美元，同期增長(zhǎng)了 7%。Teva也在第三季度的財(cái)報(bào)數(shù)中預(yù)計(jì) 2023 年全年的收入會(huì)在 151 億美元至 155 億美元之間，比之前的預(yù)計(jì)范圍增加了 1 億美元，若是按照此趨勢(shì)，本年度營(yíng)收將比2022年增加2-6億美元，盡管同比增長(zhǎng)并不顯著，但在一定程度上，Teva也算是止住了下降頹勢(shì)。

       而Teva目前業(yè)績(jī)的支柱以及增長(zhǎng)點(diǎn)，主要由Austedo（Deutetrabenazine，氘代丁苯那嗪）以及 Ajovy（Fremanezumab）貢獻(xiàn)，對(duì)于一直以仿制藥業(yè)務(wù)為主的Teva來說，目前的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)也已經(jīng)在向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)移，在一定程度上也可以展示Teva轉(zhuǎn)型的初步成果。

       盡管Teva早些年的大舉并購被人詬病，但從現(xiàn)在的結(jié)果來看，對(duì)罕見病研究公司Auspex的收購反而成了最物超所值的并購行動(dòng)之一，正因如此Teva獲得了Austedo這款目前成為其主要業(yè)務(wù)支柱的藥物，翻開當(dāng)年的歷史背景，彼時(shí)的Teva正承受著多發(fā)性硬化癥藥物Copaxone（醋酸格拉替雷）面臨仿制藥的強(qiáng)力挑戰(zhàn)，以及一系列產(chǎn)品研發(fā)未能取得預(yù)期進(jìn)展的內(nèi)憂外患的局勢(shì)之下，所以Teva以每股42%的溢價(jià)直接完成對(duì)Auspex公司的收購。

       不過在當(dāng)時(shí)分析看來，擬用于治療亨廷頓氏舞蹈癥（Huntington's disease）這一罕見病的Austedo很難在市場(chǎng)上掀起波浪，連Auspex也僅僅預(yù)測(cè)其銷售峰值為2-3億美元，更不會(huì)被視為擁有龐大產(chǎn)品體系的Teva未來的業(yè)績(jī)支柱產(chǎn)品。

       從結(jié)構(gòu)上來看，Austedo（Deutetrabenazine）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）兩個(gè)甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），2017 年 4 月，Austedo獲得 FDA批準(zhǔn)治療亨廷頓氏舞蹈癥以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，成為全球首 個(gè)獲批上市的氘代藥物。

       丁苯那嗪曾是亨廷頓氏舞蹈癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但其半衰期短，每日需服藥 2-3 次，且隨著血藥濃度的下降患者會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，副作用較大。而氘代修飾丁苯那嗪后，能夠顯著延長(zhǎng)半衰期，降低副作用。Austedo上市后也迅速取代了丁苯那嗪的臨床地位，完成迅速放量，2021 年銷售額達(dá)到了 8.02億美元，2022年則達(dá)到了9.63億美元，今年第三季度銷售額為3.39億元，目前前三季度銷售額達(dá)到了8.17億美元，同比增長(zhǎng)32%，加上第四季度，Austedo在今年銷售額也將會(huì)突破十億美元大關(guān)，正式進(jìn)入重磅炸 彈藥物行列，Teva目前已經(jīng)預(yù)測(cè)其2027年銷售額將達(dá)到25億美元，Austedo成為Teva近幾年內(nèi)毋庸置疑的支柱產(chǎn)品。

       圖1 ：Austedo處方量（來自Teva官網(wǎng)）

       醋酸格拉替雷（Copaxone）仿制藥在近幾年正在不斷蠶食原研市場(chǎng)，Teva的業(yè)績(jī)也直接受到其影響，所以對(duì)于Austedo的布局，Teva則顯得更為全面和謹(jǐn)慎，盡管目前Austedo的關(guān)鍵專利到期日為2031年，但已經(jīng)有Lupin以及Aurobindo 對(duì)其進(jìn)行了專利挑戰(zhàn)并尋求仿制藥上市，對(duì)此Teva也進(jìn)行了強(qiáng)力反擊并最終和同為仿制藥巨頭的上述兩家企業(yè)達(dá)成和解，Lupin以及Aurobindo在2033年之前不會(huì)在美國(guó)市場(chǎng)推出仿制藥，也讓Teva能夠在更多后續(xù)產(chǎn)品上市前能夠喘一口氣。

       此外Teva也加速了Austedo全球商業(yè)化布局，在美國(guó)市場(chǎng)持續(xù)放量的前提下，Teva也宣布加速其在歐洲的上市以及商業(yè)化計(jì)劃。與此同時(shí)，Austedo的緩釋片劑型（商品名：Austedo XR）也在今年2月正式獲得FDA批準(zhǔn)，將起始劑量從每日兩次給藥優(yōu)化成了每日一次，降低了給藥頻率，在兩種給藥形式的產(chǎn)品組合上市后，將進(jìn)一步守住Austedo在該適應(yīng)癥市場(chǎng)的臨床地位。

       02 接連完成BD合作

       加強(qiáng)BD合作以及外部合作，是Richard Francis提出的Pivot to Growth戰(zhàn)略中的重要一環(huán)，而Teva也在他的帶領(lǐng)下之下，接連邁出了堅(jiān)實(shí)腳步。

       10月4日，賽諾菲與Teva就后者在研的用于治療炎癥性腸?。↖BD）的TL1A單抗TEV-574達(dá)成了共同開發(fā)的合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Teva將獲得4.6億歐元（約5億美元）預(yù)付款，以及最高達(dá)9.4億歐元（約10億美元）的里程碑付款。

       TL1A又稱TNFSF15，是腫瘤壞死因子家族的成員。它在不同的免疫細(xì)胞中均有表達(dá)，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞和非免疫細(xì)胞等，尤其在自身免疫性疾病中異常表達(dá)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和紅斑狼瘡，正因如此，TL1A也成為了目前自身免疫領(lǐng)域一顆冉冉升起的新星靶點(diǎn)。

       圖2：TL1A/DR3信號(hào)通路（來自參考資料6）

       TL1A通過結(jié)合其功能性受體--死亡受體3（DR3）來轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)參與免疫調(diào)節(jié)，TL1A/DR3信號(hào)系統(tǒng)已成為粘膜免疫的重要模塊，參與維持腸道穩(wěn)態(tài)。然而，TL1A/DR3信號(hào)系統(tǒng)的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腸道粘膜炎癥產(chǎn)生，引起結(jié)腸纖維化和炎癥反應(yīng)，而這兩種癥狀正是炎癥性腸病的并發(fā)癥之一。炎癥性腸病影響全球約600-800萬人，其中美國(guó)約200萬人，治療手段有限且仍有提升空間，現(xiàn)有療法僅有10-15%的患者病情緩解，嚴(yán)重情形下患者可能會(huì)被切除結(jié)腸，TL1A治療炎癥性腸病的潛力目前也已經(jīng)在臨床中得到印證，而Teva在這一賽道之中目前的臨床進(jìn)度處于前三。

       在此之前，Prometheus和Roivant兩家Biotech已經(jīng)將將TL1A轉(zhuǎn)化到了臨床開發(fā)中，無獨(dú)有偶的是，這三款產(chǎn)品目前已經(jīng)統(tǒng)統(tǒng)被MNC所看重，Prometheus開發(fā)的PRA-023（MK-7240）被默沙東看中，后者直接以108億美元對(duì)Prometheus完成收購，而Roivant 則被輝瑞看好，雙方共同成立合資公司Vant，專注于TL1A抗體RVT-3101在UC及其他炎癥和纖維化疾病中的開發(fā)和商業(yè)化。

       Teva在新聞稿中也稱其TEV-574具備了Best-in-class潛質(zhì)，TEV-574在更多細(xì)胞上阻斷了TL1A蛋白，并且沒有結(jié)合到清除TL1A的相關(guān)蛋白質(zhì)，Teva目前還在開發(fā)該藥物的皮下劑型，而其他兩位競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是靜脈注射劑型，有一定差異化。根據(jù)Teva公布的臨床方案，TEV-574二期試驗(yàn)已經(jīng)招募了280名患者，一半患有潰瘍性結(jié)腸炎，一半患有克羅恩病，并且正在測(cè)試三個(gè)不同劑量的藥物與安慰劑的比較，中期數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)到2024年下半年才能公布。

       除了TEV-574，Teva明顯也加快了其管線中其他產(chǎn)品的BD之路，就在本周，Teva宣布將從知名風(fēng)投機(jī)構(gòu)Royalty Pharma獲得1億美元，用于推動(dòng)Olanzapine LAI （TEV-749，奧氮平皮下長(zhǎng)效注射劑）的Ⅲ期臨床開發(fā)，TEV-749 是 Teva 開發(fā)的第二款采用 MedinCell 的共聚物技術(shù) SteadyTeq 的產(chǎn)品，該技術(shù)可在一個(gè)月的給藥間隔內(nèi)以治療劑量持續(xù)釋放奧氮平。Teva 的 Uzedy（利培酮長(zhǎng)效制劑）也使用了該釋放技術(shù)，并在今年初正式獲得了FDA的批準(zhǔn)，TEV-749作為一款典型的505b（2）改良型新藥，其Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)同樣將在2024年下半年公布。

       TEV-574以及TEV-749，是目前Teva管線中其最為倚重的創(chuàng)新藥產(chǎn)品，而Teva也選擇了以不同的方式將這兩款產(chǎn)品完成了對(duì)外合作。

       03傳統(tǒng)仿制藥業(yè)務(wù)進(jìn)一步優(yōu)化

       從Teva的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)來看，盡管在創(chuàng)新藥上有所斬獲，但仿制藥仍是其最重點(diǎn)的業(yè)務(wù)布局，2023年前三季度，Teva的仿制藥收入約為66億美元，其中美國(guó)市場(chǎng)收入27.22億美元，歐洲市場(chǎng)為27.27億美元，其他國(guó)際市場(chǎng)為11.75億美元，遺憾的是，相比2022年，幾乎沒有實(shí)現(xiàn)同比增長(zhǎng)，當(dāng)然這也反映了目前仿制藥全球競(jìng)爭(zhēng)的整體趨勢(shì)。

       作為最重要的美國(guó)市場(chǎng)，Teva的仿制藥處方量大約占據(jù)了美國(guó)仿制藥總處方量的8%左右，并且憑借著多發(fā)性骨髓瘤藥物來那度胺首仿的順利上市銷售，讓Teva在美國(guó)第三季度的仿制藥營(yíng)收有了大幅度增長(zhǎng)，在Teva宣布將要精簡(jiǎn)自己的仿制藥數(shù)量之后，在未來對(duì)首仿藥的布局，也將是Teva的重頭戲之一。

       Teva目前是一邊精簡(jiǎn)自己的仿制藥數(shù)量，另一邊則是在復(fù)雜制劑以及生物類似藥上著重發(fā)力，在以長(zhǎng)效制劑以及藥械組合的復(fù)雜制劑上，憑借著幾十年的技術(shù)以及并購積累，Teva在這一領(lǐng)域已經(jīng)有很深的造詣，擁有高附加值以及高技術(shù)壁壘的復(fù)雜制劑，未來同樣也會(huì)在Teva的產(chǎn)品管線中占據(jù)相當(dāng)?shù)匚弧?/p>

       圖3：Teva生物類似藥管線（來自Teva官網(wǎng)）

       與此同時(shí)，Teva著重布局的生物類似藥也將在近幾年迎來收獲期，目前其已經(jīng)有赫賽汀單抗、利妥昔單抗以及雷珠單抗三款商業(yè)化品種，與此同時(shí)，阿達(dá)木單抗以及烏司奴單抗正處于上市審評(píng)階段，而地舒單抗、奧馬珠單抗、阿柏西普單抗以及戈利木單抗均處于三期臨床階段，Teva目前手握近接近上市階段的十款生物類似藥品種，憑借其強(qiáng)大的商業(yè)化能力，看好這些生物類似藥將在一定程度上助推Teva未來的營(yíng)收。

       04 Teva轉(zhuǎn)型啟示錄

       作為世界上此前最大的仿制藥企業(yè)，Teva無疑是成功的，從以色列耶路撒冷的一家小型藥品批發(fā)公司，到目前全球擁有超過四萬人的跨國(guó)企業(yè)，Teva花了幾十年的時(shí)間。

       1984年，Waxman-Hatch法案獲得了通過，仿制藥的研發(fā)和申請(qǐng)流程被簡(jiǎn)化，仿制藥行業(yè)的春天瞬間到來。根據(jù)該法案，仿制藥只需要提供簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA），通過生物等效性試驗(yàn)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來代替安全有效性試驗(yàn)，開發(fā)成本和開始周期大幅降低。此外，F(xiàn)DA鼓勵(lì)仿制藥廠家挑戰(zhàn)原研的專利，對(duì)首仿藥給予180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。該法案的實(shí)施一方面保護(hù)了原研廠家的利益，一方面為仿制藥行業(yè)的發(fā)展鋪平了道路。

       Teva此時(shí)已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)十年的勵(lì)精圖治，早就通過并購工廠對(duì)出海進(jìn)行了提前規(guī)劃，國(guó)際化之路隨著美國(guó)政策的東風(fēng)乘勢(shì)而起，結(jié)果就是造就了Teva每年向美國(guó)市場(chǎng)輸送幾十甚至上百個(gè)仿制藥品種，大獲成功，可以說，Teva的國(guó)際化之路的成功也是結(jié)合著當(dāng)時(shí)特殊的歷史背景，就目前來看，國(guó)內(nèi)藥企已經(jīng)錯(cuò)過了仿制藥國(guó)際化的黃金時(shí)期，考慮到目前仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，想要復(fù)制Teva的國(guó)際化模式的可能性是不大的。

       但仿制藥注定天花板有限，企業(yè)想要一直發(fā)展，就得像Teva一樣不斷通過并購企業(yè)來豐富自身仿制藥產(chǎn)品線，但這也是一把雙刃劍，不斷并購也直接讓Teva背負(fù)了巨額債務(wù)，也讓其近些年的處境變得微妙且艱難。

       盡管Teva對(duì)創(chuàng)新藥的布局也很早，并成功培育了格拉替雷等重磅品種，但目前Teva的創(chuàng)新藥管線來說，甚至顯得有些乏善可陳，而國(guó)內(nèi)藥企在十年內(nèi)也在迅速完成轉(zhuǎn)型，比如恒瑞、豪森、石藥、正大天晴等企業(yè)，正在逐步淡化甚至剝離仿制藥業(yè)務(wù)，全力推進(jìn)創(chuàng)新藥，而在創(chuàng)新藥出海方面，甚至和Teva具有一戰(zhàn)之力。

       圖4：Teva創(chuàng)新藥管線（來自Teva官網(wǎng)）

       作為一家從"彈丸之地"成長(zhǎng)起來的跨國(guó)藥企，Teva的崛起是充滿傳奇性的，對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企而言，Teva就像一面鏡子，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥公司，從Teva發(fā)展的歷史以及各個(gè)時(shí)間段的戰(zhàn)略布局，都會(huì)有所收獲，而我們也期待著，國(guó)內(nèi)也能孕育出一家如其一樣優(yōu)秀甚至超越Teva的國(guó)際藥企。

       參考資料：

       1. Teva財(cái)報(bào)以及FDA官網(wǎng)資料；

       2. Half a year later, Teva's 'pivot to growth' strategy appears to be bearing fruit，from Fierce Pharma；

       3. Teva, after Lupin deal, holds another Austedo generic challenger to a 2033 launch，from Fierce Pharma；

       4. Teva's escaped the generics 'death spiral,' but it can't take all the credit: CEO，from Fierce Pharma；

       5. Teva（梯瓦）發(fā)家史：30年仿制藥出海戰(zhàn)中的成功與失敗，藥事縱橫

       6. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review，F(xiàn)rontiers in Immunology，doi: 10.3389/fimmu.2022.891328；

       7. Teva gets funding boost from Royalty to advance long-acting schizophrenia drug，from FirstWord Pharma.

       作者簡(jiǎn)介：@203的spuer，醫(yī)藥搬磚人，現(xiàn)干一些BD雜活兒，相信醫(yī)藥周期，傳遞科學(xué)溫度。