二?；视图っ讣易澹―GK）在真核細(xì)胞中控制細(xì)胞的不同生命過(guò)程，如細(xì)胞分化、增殖、凋亡和細(xì)胞骨架重組等，能夠催化二?；视停―AG）轉(zhuǎn)化為磷脂酸（PA），調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
目前，在哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了α、β、δ、ε 和 ζ等10種DGK同工酶。研究發(fā)現(xiàn)，DGKs不僅能調(diào)節(jié)體內(nèi)外抗原抗體反應(yīng)，還能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)和侵襲。
DGKζ作為IV型DGK家族同工酶的一種，在細(xì)胞的生命過(guò)程中發(fā)揮重要作用，主要在腦、骨骼肌、心臟和胸腺中高表達(dá)。
在T細(xì)胞中，DGKζ作為DAG信號(hào)傳導(dǎo)的選擇性負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑，影響RasGRP和蛋白激酶Cθ的表達(dá)，限制Ras-ERK-PKC信號(hào)通路的激活，從而調(diào)控胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞功能。
研究發(fā)現(xiàn)，DGKζ缺陷的小鼠細(xì)胞毒 性T淋巴細(xì)胞具有增強(qiáng)抗病毒和抗腫瘤活性的作用，在病理性細(xì)胞中可能有抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的作用。在嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）細(xì)胞中，抑制DGKζ基因表達(dá)可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活性，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。
總之，當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)DGKζ過(guò)表達(dá)能調(diào)節(jié)小腦抑郁癥、抑制神經(jīng)元細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)心肌肥厚、控制心率失常和減少心力衰竭等，并且能調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，抑制其表達(dá)能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)作用并抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯等。
目前，全球已出現(xiàn)幾款在研DGKζ抑制劑，如拜耳的BAY 2965501、安斯泰來(lái)的ASP1570、百濟(jì)神州的BGB-30813。
BAY 2965501是一種協(xié)同ATP、高選擇性、口服給藥的DGKζ抑制劑，通過(guò)抑制DGKζ可減輕T細(xì)胞和NK細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)免疫檢查點(diǎn)，被開發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤，目前處于1期臨床。值得一提的是，BAY 2965501化學(xué)結(jié)構(gòu)亮相2023 AACR大會(huì)。
BAY 2965501化學(xué)結(jié)構(gòu)
ASP1570是一種新型DGKζ抑制劑，具有增強(qiáng)DAG下游信號(hào)通路的潛力，可以激活T細(xì)胞，而不受PD-1信號(hào)通路的影響，從而增強(qiáng)腫瘤殺傷作用。
臨床前研究表明：ASP1570可恢復(fù)被多種免疫抑制信號(hào)（PD-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、前列腺素E2和腺苷）抑制的T細(xì)胞功能，并誘導(dǎo)MC38（抗PD-1敏感）和B16-F1（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞匱乏，抗PD-1不敏感）小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)抑制。
目前，ASP1570治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1/2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在國(guó)內(nèi)，ASP1570于今年6月在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。
BGB-30813是一種新型DGKζ抑制劑，具有增強(qiáng)DAG下游信號(hào)通路的潛力，可以激活T細(xì)胞，從而增強(qiáng)腫瘤殺傷作用。
今年6月，BGB-30813在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，旨在探索其單藥以及PD-1聯(lián)用治療晚期實(shí)體瘤，計(jì)劃入組289例患者。今年7月，BGB-30813在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床。
總 結(jié)
DGKζ作為腫瘤藥研發(fā)的潛在新靶點(diǎn)，當(dāng)前布局企業(yè)較少，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)僅拜耳、安斯泰來(lái)和百濟(jì)神州三家。新藥研發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，DGKζ抑制劑也不例外，在研藥物最快處于2期臨床，未來(lái)如何還需拭目以待。
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