6月13日，Ipsen宣布FDA已批準(zhǔn)Bylvay (odevixibat)用于治療12歲及以上患者因Alagille綜合征(ALGS)引起的膽汁淤積性瘙癢癥。這是Bylvay在美國(guó)獲批的第二個(gè)適應(yīng)癥，2021年7月其被FDA批準(zhǔn)用于治療3個(gè)月及以上所有類型的進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)患者的瘙癢癥。
Alagille綜合征(ALGS)，又名肝動(dòng)脈-肝 臟發(fā)育不良，是一種常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)疾病，主要累及肝 臟、心臟、骨骼、眼睛，常伴有特殊面容。ALGS發(fā)病率為1/30000，97%以上患者是由JAGGED1基因突變或缺失所致，小于1%的患者是由Notch2基因突變所致。
ALGS患者因?yàn)槟懝墚惓＊M窄、畸形且數(shù)量減少，導(dǎo)致膽汁在肝 臟中積聚，不僅會(huì)阻止肝 臟正常工作，還會(huì)引起肝損傷，并最終導(dǎo)致進(jìn)行性肝病。ALGS肝損害可引起黃疸、黃瘤(皮膚脂質(zhì)沉積性疾病)和瘙癢等癥狀，其中瘙癢是所有慢性肝病中最嚴(yán)重的瘙癢癥，最常見(jiàn)于3歲左右的兒童患者。
2021年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首 款治療ALGS膽汁淤積性瘙癢癥的藥物，即Mirum公司的Livmarli（maralixibat，馬昔巴特）。maralixibat是一種新型的、口服選擇性鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ASBT，是位于回腸末端黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)的在肝腸循環(huán)中負(fù)責(zé)膽汁腸道重吸收的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體)抑制劑，通過(guò)抑制ASBT，使得更多的膽汁隨糞便排出，防止身體內(nèi)的膽汁酸過(guò)量積累，從而降低肝 臟損害和控制嚴(yán)重瘙癢等并發(fā)癥。
Livmarli最早于2021年10月被FDA批準(zhǔn)用于治療1歲及以上的ALGS患者的膽汁淤積性瘙癢癥狀，2023年3月被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥人群，用于治療3個(gè)月大的ALGS患者的膽汁淤積性瘙癢。
此外，Livmarli還被開(kāi)發(fā)用于治療PFIC等罕見(jiàn)膽汁淤積性肝病，其中該藥在1-17歲的廣泛亞型PFIC患者中開(kāi)展的關(guān)鍵3期MARCH研究已達(dá)到主要終點(diǎn)：在PFIC2亞型中，瘙癢嚴(yán)重程度的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.0098）。在全部PFIC亞型中觀察到高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療益處。6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，總膽紅素和生長(zhǎng)有顯著改善。
2021年4月，北?？党珊蚆irum公司達(dá)成合作，獲得Livmarli在大中華區(qū)針對(duì)ALGS、PFIC和膽管閉鎖（BA）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2022年1月，馬昔巴特口服液用于治療1歲及以上ALGS患者膽汁淤積性瘙癢的上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。
Bylvay的活性成分odevixibat是一種強(qiáng)選擇性、非全身性、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（IBAT，又稱為ASBT）抑制劑，可減輕膽汁淤積，改善瘙癢和睡眠。2022年AASLD肝 臟會(huì)議上公布的3期ASSERT研究結(jié)果顯示：Bylvay在ALGS的兩種最突出的基因型JAG1和NOTCH2中提供了瘙癢的早期、快速、臨床意義和持續(xù)改善，以及膽汁酸的顯著減少和睡眠質(zhì)量的改善。此次Bylvay獲批正是基于該研究結(jié)果。
Bylvay最初由Albireo Pharma開(kāi)發(fā)。2023年1月，Ipsen（益普生）與Albireo Pharma宣布達(dá)成最終合并協(xié)議，將Bylvay納入囊中。而Ipsen此舉是為了豐富其罕見(jiàn)病產(chǎn)品組合和研發(fā)管線。
除了Bylvay，Albireo Pharma研發(fā)管線中還有一款I(lǐng)BAT抑制劑，即A3907。A3907被開(kāi)發(fā)用于治療成人膽汁淤積性肝病，如原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），目前處于臨床前階段。此外，Albireo Pharma研發(fā)管線中還有一款治療膽汁淤積性疾病的藥物，即A2342。A2342是一種口服系統(tǒng)性鈉-?；悄懰猁}共轉(zhuǎn)運(yùn)肽 (NTCP) 抑制劑，可用于治療膽汁淤積性疾病。NTCP是一種表達(dá)于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要功能是將血漿結(jié)合型膽汁酸鹽攝取入肝細(xì)胞，是膽汁酸腸肝循環(huán)的主要載體之一。
Bylvay并不是全球批準(zhǔn)的首 款I(lǐng)BAT抑制劑，首 款獲批的IBAT抑制劑是elobixibat。該藥最初由阿斯利康研發(fā)，后由Albireo Pharma（2008年從阿斯利康分拆出來(lái)）和EA Pharma合作開(kāi)發(fā)，2018年1月在日本被PMDA批準(zhǔn)用于治療便秘。
此外，目前全球還有幾款在研IBAT抑制劑，如GSK的linerixibat、Shire/武田的volixibat。linerixibat被開(kāi)發(fā)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者治療膽汁郁積性瘙癢，目前已進(jìn)入3期臨床，已公布的2b期研究GLIMMER結(jié)果顯示：與安慰劑相比，linerixibat顯著改善了某些治療組的瘙癢（膽汁淤積性瘙癢）。volixibat被開(kāi)發(fā)用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），曾被FDA授予治療NASH的快速通道資格，目前處于2期臨床。
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