2月9日，上海信致醫(yī)藥科技有限公司/上海勉亦生物科技有限公司1類新藥「BBM-H803注射液」的臨床試驗申請獲CDE受理。

       BBM-H803注射液是信念醫(yī)藥擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的AAV基因治療藥物，通過靜脈給藥將人凝血因子 Ⅷ（FⅧ）基因?qū)?strong>血友病A患者體內(nèi)，從而提高并長期維持患者體內(nèi)凝血因子水平，以期達到"一次治療、長期有效"的治療及預(yù)防出血效果。2022年12月，該藥被FDA授予孤兒藥認定（ODD），用于治療血友病A。

       信念醫(yī)藥專注于開發(fā)以AAV為載體的創(chuàng)新型基因療法，其另一款血友病基因療法BBM-H901于2022年8月被FDA授予治療血友病B的孤兒藥認定，被CDE納入突破性治療品種。

       BBM-H901通過靜脈給藥將人凝血因子IX（FIX）基因?qū)胙巡患者體內(nèi)，從而提高并長期維持患者體內(nèi)凝血因子水平，以期達到"一次治療、長期有效"的治療及預(yù)防出血效果。值得一提的是，BBM-H901設(shè)計有兩個創(chuàng)新之處：（1）采用人肝 臟靶向性AAV衣殼，使得該藥能夠高效感染肝細胞，大大縮短藥物在血液中的駐留時間，降低衣殼產(chǎn)生的免疫反應(yīng)；（2）采用創(chuàng)新性的表達盒，該表達盒利用迷你肝特異啟動子驅(qū)動FIX-padua的高效表達優(yōu)勢。

       已有臨床研究數(shù)據(jù)顯示：BBM-H901具有良好的安全性和有效性，經(jīng)其治療后患者年化出血率（ABR）顯著降低，體內(nèi)凝血因子水平顯著提高并長期穩(wěn)定表達，安全性良好，沒有報告任何嚴重不良事件。

       關(guān)于血友病及其治療現(xiàn)狀

       血友病是一種因先天性凝血因子缺乏所致的遺傳性出血性疾病。根據(jù)所缺乏凝血因子基因的不同，血友病可分為A型（凝血因子Ⅷ）、B型（凝血因子Ⅸ）和C型（凝血因子Ⅺ）。其中A型和B型血友病為伴X染色體隱形遺傳病，患病人群以男性居多，C型血友病為常染色體不完全隱形遺傳病。A型血友病患者占總體的85%左右，B型患者比例次之，C型最少。

       預(yù)防和按需使用凝血因子替代療法是血友病的標(biāo)準(zhǔn)臨床治療，患者需要終生反復(fù)注射血漿源性或重組凝血因子以維持凝血功能。然而，凝血因子替代療法存在較大的局限性，如定期輸注的負擔(dān)、成本負擔(dān)、抑制性抗體以及在許多國家的可用性有限等。

       基因療法：血友病治療新選擇

       基因療法通過外源載體補充內(nèi)源缺失的基因，使其長期表達，是針對基因缺失疾病的有效方法。目前全球監(jiān)管機構(gòu)已批準(zhǔn)兩款血友病基因療法，即BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）和uniQure/CSL Behring的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec-drlb）。不過，這兩款藥物價格昂貴。據(jù)悉Roctavian定價為150萬美元，Hemgenix定價350萬美元，其中Hemgenix已取代SMA基因療法Zolgensma（212.5萬美元）和β-地中海貧血癥基因Zynteglo（280萬美元）成為全球最貴藥物。

       • Roctavian是一款 AA5 基因療法，通過 AAV5 將編碼凝血因子 VIII 基因的功能性拷貝遞送到患者體內(nèi)，從而幫助患者恢復(fù)自身凝血因子 VIII 生產(chǎn)能力，減少持續(xù)預(yù)防性治療需求，有潛力使患者實現(xiàn)一次性治療的效果。2022年8月，歐盟委員會（EC）有條件批準(zhǔn)該藥上市，用于治療無 FVIII 因子抑制劑史且 AAV5 抗體陰性的嚴重血友病 A 成人患者。

       • Hemgenix是一種一次性基因療法，由攜帶凝血因子IX Padua變體（FIX-Padua）的AAV5載體組成，可以在肝 臟中的靶細胞上表達該基因，生成比正常情況下活躍5-8倍的IX蛋白，增加并穩(wěn)定血液IX因子水平，從而限制異常出血。2022年11月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療18歲及以上血友病B患者。

       此外，目前全球還有多款在研血友病基因療法進入臨床試驗階段，詳見下表。其中多款SPK-8011、SB-525和SPK-9001進展較快，目前已進入3期臨床。

       • ASC618是一款A(yù)AV基因治療，攜帶密碼子優(yōu)化的B結(jié)構(gòu)域缺失的因子VIII基因和最小長度的肝 臟特異性啟動子，能夠內(nèi)源性產(chǎn)生因子VIII，從而治療A型血友病。臨床前研究顯示：在顯著低于其他A型血友病基因治療的劑量下，ASC618仍能夠產(chǎn)生足夠的因子VIII水平。2022年3月，ASC618被FDA授予的快速通道認證。

       • SPK-8016借助人工構(gòu)建的AAV載體，在體內(nèi)表達可抑制凝血因子VIII抑制性抗體的蛋白，從而有望中和抑制性抗體、提高患者體內(nèi)的凝血因子VIII水平或活性，恢復(fù)正常的凝血途徑。已公布的1/2期臨床試驗結(jié)果顯示：在15到18個月的隨訪時間中，接受SPK-8016單次靜脈注射患者的年輸液率（AIR）降低了98％，年出血率(ABR)降低了85％。

       • SPK-8011是一種使用Spark200衣殼且含有密碼子優(yōu)化的人源因子VIII基因的新型生物工程AAV載體。它可以更有效地轉(zhuǎn)導(dǎo)人肝細胞，并表達密碼子優(yōu)化的B結(jié)構(gòu)域缺失的因子VIII基因，內(nèi)源性產(chǎn)生因子VIII，用于治療A型血友病。ISTH 2021會議上公布的1/2期臨床試驗結(jié)果顯示：在接受SPK-8011治療的18例患者中，有16例患者維持持久的凝血因子VIII表達；患者的年出血率（ABR）下降91.2%，每年因子VIII輸注率下降97%。

       • SB-525是一款基于重組AAV2/6載體的基因療法，由Sangamo與輝瑞共同開發(fā)。它的設(shè)計對肝 臟特異性啟動子、編碼因子VIII的轉(zhuǎn)基因，以及polyA和病毒載體序列都作出了改進，不但能夠優(yōu)化載體生產(chǎn)的效率，而且提高肝 臟特異性因子VIII蛋白的表達。2019年公布的數(shù)據(jù)顯示，SB-525能夠針對A型血友病患者快速起效。

       • BAY2599023是一種基于非復(fù)制性AAV血清型hu37的載體，其中包含一條編碼B結(jié)構(gòu)域中缺失FVIII的單鏈DNA基因組，它通常在優(yōu)化的肝 臟特異性啟動子和增強子的組合控制下進行轉(zhuǎn)基因表達。2019年ASH年會上公布的1/2期臨床試驗結(jié)果顯示：該藥能夠安全有效地提高FVIII的水平，并預(yù)防或減少了臨床試驗中前兩名重度A型血友病患者的出血狀況。

       • TAK-754是一種改良的血清型AAV8，其載有優(yōu)化密碼子的B結(jié)構(gòu)域缺失的凝血FVIII，帶有肝 臟特異啟動子的轉(zhuǎn)基因。其在重型血友病A患者中正在進行的1/2期安全性和劑量遞增試驗的研究結(jié)果顯示：4例先前接受FVIII預(yù)防治療的A型血友病患者，接受靜脈注射TAK-754，在≥10個月的隨訪期內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)藥物的注射反應(yīng)，F(xiàn)VIII抑制物或血栓形成。

       • SPK-9001（fidanacogene elaparvovec）是一種新型研究性載體，含有生物工程AAV衣殼(蛋白外殼)和高活性人凝血FIX基因。2022年12月，該藥治療中重度至重度血友病B成年男性的3期臨床研究BENEGENE-2達到主要終點：該藥輸注后總出血的年化出血率(ABR)與作為常規(guī)護理一部分的凝血因子IX(FIX)預(yù)防方案相比，具有非劣效性和優(yōu)效性。

       • SB-FIX是首 個使用ZFN基因編輯技術(shù)的基因療法，其使用Sangamo專有的ZFN基因組編輯技術(shù)，在肝細胞DNA中插入FIX基因的修正拷貝，該拷貝控制FIX的產(chǎn)生。SB-FIX的設(shè)計目標(biāo)是將FIX基因永 久 地和精確地整合到DNA中。通過改變DNA序列，該療法可以讓B型血友病患者制造自己的IX因子蛋白。

       • FLT180a借助AAV2/8，將含有凝血因子IX基因遞送到患者肝細胞中，促使產(chǎn)生凝血因子IX。據(jù)悉，F(xiàn)LT180a在B型血友病患者中達到了具有臨床意義且持久的FIX活性水平，其中5-9.75e11vg/kg的劑量將會在重型B型血友病患者體內(nèi)產(chǎn)生持續(xù)、正常的FIX活性水平。

       • ZS801是至善唯新?lián)碛凶灾髦R產(chǎn)權(quán)的rAAV基因治療藥物，其藥物設(shè)計采用至善唯新?lián)碛型耆灾髦R產(chǎn)權(quán)的核心序列和高效基因表達盒，其中核心序列為至善唯新聯(lián)合國內(nèi)知名醫(yī)療機構(gòu)自主開發(fā)的原創(chuàng)藥物靶標(biāo)，藥效比肩國外品種。

       據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球血友病市場規(guī)模已超過100億美元，預(yù)計2025年將超過151億美元。而基因療法有望憑借自身優(yōu)勢，成為繼凝血因子替代療法之后，血友病患者治療的新選擇。業(yè)界非?？春没虔煼ㄔ谘巡☆I(lǐng)域的市場潛力，據(jù)Coherent Market Insights發(fā)表的最新報告估計，血友病基因治療市場將在2026年超過7.8億美元，2018年至2026年的年復(fù)合增長率（CAGR）高達56.0%。不過基因療法要想在血友病領(lǐng)域打開市場，定價也至關(guān)重要。