近日，UNION therapys 宣布FDA授予口服orismilast治療中重度 AD 的快速通道指定。Orismilast 是一款強(qiáng)效、高選擇性下一代 PDE4 抑制劑，具有廣泛的抗炎特性。
特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性、炎癥性皮膚疾病，以反復(fù)發(fā)作的劇烈瘙癢和皮疹為主要臨床表現(xiàn)，大約影響全球3%的成年人，據(jù)統(tǒng)計(jì)2021年美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本七大市場(chǎng)約有2600萬(wàn)例AD確診病例。
AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素有關(guān)。除了傳統(tǒng)治療藥物（皮膚保濕潤(rùn)膚劑、外用類(lèi)固醇或神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑、環(huán)孢菌素為主的抗炎藥物和減輕瘙癢的抗組胺藥物），近年來(lái)全球還批準(zhǔn)了多款新療法，詳見(jiàn)下表。其中Eucrisa和Opzelura是外用乳膏，Dupixent和Adtralza通過(guò)皮下注射給藥，Olumiant、Rinvoq和Cibinqo通過(guò)口服給藥。這些獲批的新療法中僅Eucrisa一款屬于PDE4抑制劑，但僅被批準(zhǔn)用于治療3個(gè)月以上的輕中度AD嬰幼兒、兒童和成人患者。
近年來(lái)全球批準(zhǔn)的AD新療法
orismilast是一款強(qiáng)效、高選擇性下一代PDE4抑制劑，已在銀屑病口服治療和特應(yīng)性皮炎的局部治療中產(chǎn)生了積極的概念驗(yàn)證(PoC)資料。與其他PDE4抑制劑相比，orismilast對(duì)PDE4亞型B和D的高選擇性和創(chuàng)新的緩釋方法帶來(lái)的優(yōu)異的治療視窗，預(yù)計(jì)會(huì)帶來(lái)更好的抗炎效果和耐受性。
orismilast最早由LEO Pharma開(kāi)發(fā)，2020年被 UNION therapys 獲得其全球權(quán)益?；趏rsimilast，UNION therapys開(kāi)發(fā)出2種劑型，其中UNI50001是一種orsimilast口服制劑，用于治療銀屑?。≒sO）、AD和化膿性皮炎（HS），UNI50002 是 orismilast 的外敷制劑，用于治療AD。
資料來(lái)源：UNION therapys官網(wǎng)
2021年9月，信達(dá)生物與UNION therapys達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得后者orismilast在中國(guó)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣）的研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。而UNION therapys將收到2000萬(wàn)美元的首付款，并有權(quán)獲得累計(jì)不超過(guò)2.47億美元的里程碑付款。
PDE4抑制劑研究進(jìn)展
PDE，即磷酸二酯酶，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，對(duì)細(xì)胞代謝發(fā)揮重要作用。作為PDE家族的一員，PDE4通過(guò)特異性水解cAMP而調(diào)控促炎、抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮一系列作用。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PDE4活性可以使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），從而抑制NFκB和NFAT等信號(hào)通路而減少下游細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。這些因子控制炎癥介質(zhì)如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表達(dá)，繼而可以調(diào)控T細(xì)胞、Th2細(xì)胞等細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞脫顆粒、趨化和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。
此外，由于PDE4在免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腦細(xì)胞中都有分布，抑制PDE4會(huì)產(chǎn)生非常廣泛的抗炎作用。除了T細(xì)胞和Th2細(xì)胞，抑制PDE4還可以抑制巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、Th1、Th17細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并干擾B細(xì)胞的表型和功能。而抑制炎癥介質(zhì)能增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞的屏障功能。
基于上述作用機(jī)制，PDE4抑制劑被開(kāi)發(fā)用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD）、哮喘、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、炎癥性腸病（IBD）、AD、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等多種炎癥性疾病。
除了上述已獲批的Eucrisa（crisaborole，克立硼羅)，目前全球還批準(zhǔn)了另外3款PDE4抑制劑，即多索茶堿、羅氟司特、阿普司特。其中原研羅氟司特（Daliresp/Daxas,roflumilast）由Nycomed和Forest開(kāi)發(fā)，2010年7月在歐洲被批準(zhǔn)用于治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。近日，Arcutis Biotherapeutics向FDA提交羅氟司特乳膏(ARQ-151)用于治療輕度至重度斑塊狀銀屑病的新藥上市申請(qǐng)（NDA）。原研阿普司特(apremilast,Otezla）由新基研發(fā)，先后被FDA批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、中度至重度斑塊型銀屑病和與白塞病相關(guān)的口腔潰瘍?nèi)齻€(gè)適應(yīng)癥。而多索茶堿用于治療支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎及其他支氣管痙攣引起的呼吸困難。
目前，全球還有多款在研PDE4抑制劑，詳見(jiàn)下表。其中大冢制藥的difamilas（OPA-15406）于2020年9月在日本遞交了治療AD的新藥申請(qǐng)。輝瑞的PF-07038124是一款強(qiáng)效外用PDE4抑制劑，只需要很低的劑量，就在特應(yīng)性皮炎和銀屑病患者中強(qiáng)力抑制IL-13、IL-4、IL-23的表達(dá)，其治療AD的2a期試驗(yàn)達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，在低劑量下顯著降低患者的濕疹面積和嚴(yán)重性。
在研PDE4抑制劑
早在20世紀(jì)80年代，研究就發(fā)現(xiàn)人體炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)異常與PDE4的活性有關(guān)。隨著研究的推進(jìn)，目前越來(lái)越多的疾病被發(fā)現(xiàn)與PDE4有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)有望為PDE4這個(gè)炎癥領(lǐng)域的"老"靶點(diǎn)提供新的生機(jī)。相信未來(lái)隨著企業(yè)的努力會(huì)有更多的新型PDE4抑制劑獲批問(wèn)世。
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