談到和中國(guó)東北邊陲跨一江而對(duì)望的韓國(guó)，人們往往想起韓劇、韓流和各類韓國(guó)的娛樂段子。然而，韓國(guó)醫(yī)藥行業(yè)在中國(guó)市場(chǎng)深耕多年，也在多個(gè)領(lǐng)域做出了成績(jī)。今天就聊一聊韓國(guó)制藥行業(yè)的頭部企業(yè)---韓國(guó)大熊制藥。

       2021年3月18日，韓國(guó)生物制藥公司Daewoong Pharmaceutical（大熊制藥）宣布與揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)子公司上海海尼藥業(yè)就新一代質(zhì)子泵抑制劑（PPI）Fexuprazan達(dá)成高達(dá)3.38億美元的合作、許可協(xié)議。海尼藥業(yè)將獲得大熊制藥公司研發(fā)的治療胃食管反流病藥物新一代質(zhì)子泵抑制劑（PPI）Fexuprazan的研發(fā)、銷售和供應(yīng)權(quán)益。

       PPIs是治療消化性潰瘍最常用的藥物，目前國(guó)內(nèi)PPIs市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，2019年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到200億元。目前臨床常用的PPIs有奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑（第一代）以及雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑（第二代）等，F(xiàn)exuprazan是大熊制藥自主研發(fā)的一款新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB），在臨床試驗(yàn)中顯示出比傳統(tǒng)PPI治療更快改善癥狀的效果，2020年底Fexuprazan在國(guó)內(nèi)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)已獲得NMPA的批準(zhǔn)，有望超越國(guó)內(nèi)銷售量最高的PPI抑制劑奧美拉唑。

       今天我們拋開這個(gè)龐大的PPIs市場(chǎng)，單獨(dú)聊一下韓國(guó)大熊制藥的發(fā)展歷程。

       韓國(guó)大熊制藥總部位于韓國(guó)首都首爾，創(chuàng)建于1945年，最初以朝鮮肝油制藥工業(yè)公司起步；1961年公司更名為韓國(guó)維生素工業(yè)株式會(huì)社，1973年公司在韓國(guó)上市，1978年改名為大熊制藥株式會(huì)社，1980年公司銷售額突破100億韓元，1994年公司銷售額突破千億韓元，2019年大雄藥業(yè)的單獨(dú)銷售額有史以來首次超過1萬億韓元。經(jīng)過多年的磨礪及持續(xù)業(yè)務(wù)拓展，大熊制藥現(xiàn)在已發(fā)展成為全球化的醫(yī)療保健集團(tuán)。大熊制藥一直致力于研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和布局能改善全球健康的創(chuàng)新藥物，是目前韓國(guó)國(guó)內(nèi)最大的處方藥企業(yè)集團(tuán)。韓國(guó)大熊制藥具有豐富的產(chǎn)品線，產(chǎn)品涉及的領(lǐng)域非常廣，包括了表皮生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)激素和各種消化類藥物，其中以消化、心血管、感染等領(lǐng)域?yàn)橹鳌?/p>

       大熊制藥的代表藥物之一為梧露灑（URSA，熊去氧膽酸），1961年獲批上市，為唯一被認(rèn)可對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)治療有效的藥物，是韓國(guó)著名的常青產(chǎn)品之一。臨床試驗(yàn)證明它可以改善肝 臟水平并從疲勞中恢復(fù)過來，目前已出口至中國(guó)、越南、菲律賓等十幾個(gè)國(guó)家和地區(qū)。

       2001年，韓國(guó)大熊制藥的生物新藥1號(hào)Easye-f（表皮生長(zhǎng)因子）首先在韓國(guó)本土上市。該藥屬于表皮生長(zhǎng)因子激動(dòng)劑，用于治療糖尿病患者的腳部潰瘍，是首 個(gè)被韓國(guó)藥政當(dāng)局批準(zhǔn)的生物制劑，同時(shí)也是世界上首 個(gè)被批準(zhǔn)的表皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)品,。2008年該產(chǎn)品成為世界上第一個(gè)經(jīng)WHO認(rèn)證的同類產(chǎn)品的國(guó)際通用名稱的產(chǎn)品。

       2003年，大熊制藥在韓國(guó)首次用合成的方法進(jìn)行量產(chǎn)供應(yīng)輔酶Q10，大熊制藥業(yè)因此成為世界上第二家開展類似業(yè)務(wù)的公司。如今輔酶Q10已出口到美國(guó)、歐洲和日本等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。

       ALBIS是大熊制藥自主研發(fā)的復(fù)合成分改良性新藥，主要用于胃炎和胃潰瘍。

       2014年，大熊制藥在韓國(guó)推出肉毒桿菌毒素藥物" Nabota"，Nabota是大熊制藥自主研發(fā)的去皺肉毒桿菌毒素制劑，俗稱綠毒，是目前全球醫(yī)美市場(chǎng)幾大肉毒素品牌之一。2019年底Nabota開始在中國(guó)進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，2020年Nabota獲得了中國(guó)臺(tái)灣和巴西的產(chǎn)品許可。

       紐蘭達(dá)（鋁鎂混懸液(Ⅱ)）是由韓國(guó)大熊制藥股份有限公司生產(chǎn)的一種復(fù)方制劑，主要活性成分氫氧化鋁和氫氧化鎂均為抗酸藥，并且該復(fù)方制劑能糾正兩者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所產(chǎn)生的便秘或腹瀉的不良反應(yīng)；貝爾渭是一種多層混合片復(fù)方消化酶，在胃部及腸道分段崩解，定位釋放活性物質(zhì)，主要用于治療消化不良等癥狀，其獨(dú)特的成分在消化道不同部位精準(zhǔn)的發(fā)揮不同的作用。這兩種產(chǎn)品均已進(jìn)口至國(guó)內(nèi)。

       2015年，大熊制藥通過并購Hanall Biopharma共同開發(fā)抗體領(lǐng)域。

       2016年大熊制藥抗生素Meropenem獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

       不僅如此，大熊制藥在OTC藥品生產(chǎn)、化學(xué)合成、藥物釋放技術(shù)、IT解決方案、醫(yī)美等方面都具有舉足輕重的地位。

       大熊制藥目前在全球有8個(gè)海外子公司和分支機(jī)構(gòu)，包括大熊美國(guó)公司、大熊越南分公司、大熊印度公司、大熊印尼分公司、大熊日本分公司、大熊中國(guó)分公司、大熊泰國(guó)分公司、大熊菲律賓分公司以及遼寧大熊藥業(yè)。

       此外，大熊制藥的發(fā)展得益于其獨(dú)特的開放式協(xié)作方式，大熊制藥在全球建有5個(gè)研發(fā)中心，包括大熊生命科學(xué)研究所、遼寧大熊研究所、美國(guó)研究所、印度研究所以及印尼生物研究所。大熊制藥充分利用其生物技術(shù)，細(xì)胞療法以及出色的新藥研發(fā)能力，高級(jí)原料合成能力和各種DDS技術(shù)等差異化技術(shù)和外部能力，使其研發(fā)管線和研究能力得以實(shí)現(xiàn)。

       大熊制藥已有多個(gè)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)注冊(cè)：

       圖1 大熊制藥在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的產(chǎn)品（來源：NMPA官網(wǎng)）

       此外，大熊制藥一直在加強(qiáng)產(chǎn)品的研發(fā)，目前公司研發(fā)主要集中在合成新藥、新生物藥物、干細(xì)胞療法以及改良性新藥等方面。

       圖2 大熊制藥研發(fā)任務(wù)（來源：大熊制藥官網(wǎng)）

       大熊制藥還擁有多個(gè)平臺(tái)技術(shù)：如合成新藥方面有自己的離子通道平臺(tái)，可評(píng)估細(xì)胞/組織/動(dòng)物水平的功效，并通過高效的篩選方法快速獲得結(jié)果；干細(xì)胞方面有干細(xì)胞平臺(tái)，可以使干細(xì)胞商業(yè)化并應(yīng)用各種技術(shù)；改良新藥方面也有多種平臺(tái)技術(shù)，如長(zhǎng)效注射劑技術(shù)、NUFS技術(shù)（使用脂肪和超臨界流體的納米顆粒）、多項(xiàng)填充技術(shù)等。

       圖3 大熊制藥技術(shù)平臺(tái)（來源：大熊制藥官網(wǎng)）

       通過上面的介紹，我們可以對(duì)韓國(guó)大熊制藥有一定程度的了解。也希望韓國(guó)大熊制藥的拓展之路，可以為中國(guó)制藥企業(yè)提供借鑒。

       參考文獻(xiàn)：

       1-全球已上市及在研質(zhì)子泵抑制劑

       2-大熊制藥官網(wǎng)

       3-NMPA官網(wǎng)

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。