3月25日，中國國家藥監(jiān)局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關于暫停進口、銷售和使用美國Celgene Corporation注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的公告 》（2020年 第44號），對美國新基（celgene）公司的注射用紫杉醇（白蛋白結合型）產品發(fā)出警告，要求各地口岸檢驗所暫停發(fā)放進口通關單。
可以說此消息一出，立即引發(fā)行業(yè)關注。美國新基（celgene）是一家著名的生物制藥企業(yè)，致力于創(chuàng)新藥物開發(fā)和生產。自2008年開始進軍中國市場，已經在中國市場耕耘12年多。
本次被國家藥監(jiān)局警告的新基產品注射用紫杉醇（白蛋白結合型）是新基的原研產品，該產品已經在2020年1月的集中采購中標；另外兩家中標企業(yè)是石藥歐意公司和江蘇恒瑞公司，當時山東齊魯制藥落標。
根據市場信息，新基制藥注射用紫杉醇（白蛋白結合型）2018年公立醫(yī)院銷售規(guī)模為7.21億元，屬于過億元級別的大品種。本次美國新基公司被國家藥監(jiān)局警告，不僅會喪失市場優(yōu)勢地位，也會連累新基的總體業(yè)績。
第一部分：新基問題細節(jié)分析
根據國家藥品監(jiān)督管理局的公告，為美國新基生產注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的公司是Fresenius Kabi USA, LLC，生產地址是2020 Ruby Street, Melrose Park, IL 60160, USA。經過國家局檢查人員檢查發(fā)現(xiàn)，該產品部分關鍵生產設施不符合我國藥品生產質量管理的基本要求，存在生產過程無菌控制措施不到位等問題，不符合我國《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。
雖然上面公告提到的具體信息很少，但是行業(yè)內容對于無菌生產熟悉的專業(yè)人士都知道，無菌藥品的生產對于人員素質、質量體系完備性、關鍵設施和設備的功能和維護、以及無菌環(huán)境監(jiān)控都有很高的要求。本次美國新基被警告，問題主要出在兩個方面：關鍵設施方面和無菌工藝控制方面。
第二部分：境外檢查系統(tǒng)的逐步建設
在過去的很長時間內，由于資源和人力的限制，中國國家藥監(jiān)局把監(jiān)督和檢查的工作重點放在國內，主要負責國內制藥企業(yè)的GMP跟蹤檢查和日常監(jiān)督檢查，以及負責藥品研發(fā)中的研制現(xiàn)場核查和生產現(xiàn)場核查。在過去，CFDA執(zhí)行這樣工作模式是有原因的：檢查員隊伍不足，完成國內GMP認證檢查和研發(fā)的現(xiàn)場核查以及很吃力；檢查員隊伍的素質和能力還不能滿足實施境外檢查的要求；對境外制藥企業(yè)進行檢查的工作制度和流程還沒有建立起來。
自2011年3月份開始，CFDA在全國推行2010版GMP。國內制藥企業(yè)經過新版GMP的實踐和鍛煉，GMP水平不斷提高；同時，檢查員隊伍的數量和素質都不斷提高。為此，不管是國家局內部，還是中國國內制藥行業(yè)，都呼吁要對藥品國內外生產商實施平等的監(jiān)管政策，要建立和完善制度，對境外制藥企業(yè)開展各類檢查。
國家局從2010年開始，在全國多次舉辦高水平培訓班。從全國檢查員隊伍中，抽調業(yè)務能力強、年輕、英語基礎好的檢查員，經過培訓和考核，認定為國際GMP檢查員。經過幾年的努力，中國國際檢查員隊伍在不斷加強和壯大。
2012年8月20日，國家局發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司關于<境外藥品生產企業(yè)檢查管理辦法>征求意見的通知》,對《境外藥品生產企業(yè)檢查管理辦法》在制藥行業(yè)進行意見征求。這份文件，對境外檢查的法律依據、檢查范圍、檢查類型、檢查隊伍組成、檢查流程、檢查結果的判定都進行了詳細規(guī)定。
在做好了各項準備工作以后，在2013年度中，CFDA已經開始逐步開展和推進針對境外制藥企業(yè)的各項檢查。在2013年12月24日，CFDA發(fā)布《2014年進口藥品境外生產現(xiàn)場檢查任務公告》。其中，共25個品種被列為2014年度的境外檢查目標。這些品種的生產企業(yè)分布于世界各地，例如德國、法國、日本、美國等國家?？梢哉f，這份公告是中國國家藥監(jiān)局開展正式境外檢查的第一步。
在隨后的幾年時間內，國家藥監(jiān)局都持續(xù)規(guī)范境外檢查工作，不斷增強境外檢查力度，為確保中國國民用藥安全發(fā)揮了積極作用。
第三部分：近2年中國藥政部門境外檢查案例分析
筆者根據中國國家藥監(jiān)局官網信息，搜集和匯總了近幾年中國藥監(jiān)局對境外企業(yè)檢查的典型案例信息，供制藥同仁借鑒。
解析：從上面各個案例可以看出，不管是印度制藥企業(yè)，還是歐美制藥企業(yè)，都普遍存在的問題是注冊工藝和實際工藝不一致；或者是交叉污染問題控制不好。而無菌企業(yè)的風險則多屬于工藝控制和硬件相關問題。
結語
中國醫(yī)藥市場的快速發(fā)展不僅吸引國內的投資者，也對境外制藥企業(yè)產生很大的新引力。尤其是近幾年，境外制藥企業(yè)不管是直接進口，還是在中國境內建廠，都持續(xù)加大對中國醫(yī)藥市場的投資力度。隨著2019年底中國全面實施MAH制度，以后藥品MAH和受托生產企業(yè)之間分離的趨勢會更明顯。而這樣的新局面，也不斷挑戰(zhàn)中國國家藥監(jiān)局的監(jiān)管能力和體系建設。希望在目前的基礎上，國家局積極強化資源配置和制度完善，不斷加強各類MAH的檢查與合規(guī)責任履行力度，確保中國民眾用藥安全。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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