藥典是藥品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的關(guān)鍵技術(shù)標準，是藥品科學技術(shù)發(fā)展成果的結(jié)晶,是一個國家藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平的標志，是藥品生產(chǎn)經(jīng)營者的基本遵循，是藥品監(jiān)管工作的準繩。藥典在推動藥品質(zhì)量提升以及在藥品注冊審批過程中起著積極而極其重要的作用，同時藥典也兼具科學性、先進性、規(guī)范性和權(quán)威性，是保障藥品療效與安全的有力武器。隨著2020年的臨近，中國藥典也即將迎來每五年一次的更新頒布。

       目前現(xiàn)行的中國藥典為2015版（第十版）；歷次沿革包括1953年版（第一版）、1963年版(第二版）、1977年版(第三版）、1985年版(第四版）、1990年版(第五版）、1995年版(第六版）、2000年版（第七版）、2005年版（第八版）、2010年版(第九版）。半個多世紀以來，中國藥典收載品種由最初的531種增至目前的5608種，內(nèi)容也隨著"科學、實用、規(guī)范"的編纂原則以及密切跟蹤國際制藥通用性技術(shù)文件要求的發(fā)展趨勢等要求日趨完善，中國藥典從第二版開始分為一二兩部，2005年增設生物制品為三部，2015版將藥用輔料單獨成卷作為《中國藥典》四部。1988年10月，第一部英文版《中國藥典》1985年版正式出版。另外，藥典委員會還在中國藥典編纂基礎(chǔ)上完成了《紅外光譜集》、《中藥材顯微鑒別彩色圖鑒》、《中藥材薄層色譜彩色圖集》、《中國藥品通用名稱》、《國家藥品標準工作手冊》，《中國藥典注釋》、《臨床用藥須知》等多種配套叢書多版的編寫和出版。

       為了完成2020年版中國藥典的編制及其他國家藥品標準的制定和修訂工作，2017年8月成立了第十一屆藥典委員會。據(jù)不完全統(tǒng)計，2019年藥典委員會分別組織藥用輔料及藥包材專業(yè)委員會、**制品專業(yè)委員會、生物制品通則專業(yè)委員會、生物技術(shù)專業(yè)委員會、生物檢定專業(yè)委員會、微生物專業(yè)委員會、理化分析專業(yè)委員會、中藥材及飲片專業(yè)委員會、血液制品專業(yè)委員會等召開了多次會議（詳見表1）。

       表1 藥典委員會各相關(guān)委員會會議情況統(tǒng)計表

       中藥和化藥部分通則修訂進展

       中藥和化學藥品作為中國藥典固有部分，不僅在藥典中占有較大比例，也在藥品生產(chǎn)和質(zhì)控環(huán)節(jié)居于統(tǒng)治地位。下表匯總了涉及中藥和化學相關(guān)的通則和指導原則的修訂情況（詳見表2）。

       表2 中藥和化學通則修訂情況統(tǒng)計

       中藥部分熱點分析

       1.中藥飲片開始要求測試微生物限度：在2020版藥典《中藥飲片微生物限度檢查法》中明確規(guī)定，這個通則適用于藥材和飲片。而且規(guī)定檢查過程需要注意無菌操作，需要單向流工作區(qū)域；這些要求都需要中藥飲片企業(yè)進行硬件改造。但是制藥行業(yè)業(yè)內(nèi)對此通則反對意見很大，認為藥材和飲片來自自然界和后續(xù)粗加工，生長環(huán)境和加工環(huán)境都是一般區(qū)域，而且大部分藥材在進入人體之前，都需要進行后續(xù)降低微生物負荷量的各類滅菌或者高溫工序，進行微生物控制實在無必要。

       2.農(nóng)藥殘留量測定法：在中國藥典通則《2341農(nóng)藥殘留量測定法》中，對如下內(nèi)容進行了修訂：有機氯類農(nóng)藥殘留量限度進行了修訂；增加了第四法農(nóng)藥多殘留量測定法-質(zhì)譜法。從草案看，如果這個通則最后實施，將對中藥企業(yè)產(chǎn)生很大成本壓力，不管是儀器購買，還是標準物質(zhì)購買，還是實施過程中耗費的精力，都是相當大的。

       3.真菌毒素測定法：中國藥典通則原來的《黃曲霉毒素測定法》在2020版藥典上面修訂為《2351真菌毒素測定法》。此通則適用于藥材、飲片和中藥制劑。增加了榆玉米赤霉烯酮測定法、嘔吐毒素測定法、展青霉素測定法、多種真菌毒素測定法。

       化學部分熱點分析

       1.微生物實驗室管理規(guī)范修訂：這個指導原則主要增加了MDD(微生物數(shù)據(jù)偏差）概念，此概念以后會在微生物實驗室逐步代替OOS概念。MDD調(diào)查特點是充分考慮微生物數(shù)據(jù)偏離的復雜原因，不僅僅調(diào)查實驗室，還需要擴展到車間，并對污染菌進行菌種鑒別。

       2.穩(wěn)定性試驗指導原則進行修訂：2015版中國藥典最大弊端就是穩(wěn)定性試驗指導原則和2010版藥典保持一致，沒有任何修改。此次2020版藥典雖然進行了修訂，但是制藥行業(yè)從業(yè)人員大多認為，藥典不應該再制定關(guān)于穩(wěn)定性試驗指導原則了，應該采用ICH Q1指南和2015年國家藥監(jiān)局發(fā)布的穩(wěn)定性試驗指導原則。

       3.分析方法轉(zhuǎn)移指導原則：這是2020版藥典新增的技術(shù)指導原則。

       4. 藥品潔凈實驗室微生物監(jiān)測和控制指導原則：這次修訂，對于懸浮粒子取樣點數(shù)量、微生物監(jiān)控標準、警戒限和行動限設定都進行了挑戰(zhàn)。但是必須提出，國內(nèi)對于無菌微生物監(jiān)控的認識和國際制藥行業(yè)差距很大；如果某企業(yè)要通過歐美認證，完全采用中國藥典技術(shù)要求，存在較大合規(guī)風險。

       5.內(nèi)毒素檢測方法修訂：這個指導原則最大變化是增加重組因子C的新方法。這種方法已經(jīng)在EP10和USP42被收載，屬于國外比較成熟的方法。此方法不再使用鱟試劑，具有檢測快、方法簡單、重現(xiàn)性好的特點。

       6.增加基因**指導原則：2020版藥典新增《遺傳**雜質(zhì)控制指導原則》，對遺傳**（也稱基因**）雜質(zhì)進行控制。此指導原則主要受浙江華海纈沙坦事件影響，主要參考ICH M7來撰寫。

       生物制品通則修訂進展

       生物制品自2005年版納入藥典后，不斷得到發(fā)展和完善。隨著近幾年國內(nèi)生物制品企業(yè)研發(fā)和注冊快速發(fā)展，生物制品在患者救治領(lǐng)域和醫(yī)藥投資領(lǐng)域熱點頗多。因此，這版藥典也適時擴大了修訂程度和范圍（參見表3）。

       表3 生物制品通則修訂情況統(tǒng)計

       生物制品部分熱點分析

       1. 原液合批問題：在2020版藥典草案《人用重組DNA蛋白制品總論修訂》上面提到，如果企業(yè)經(jīng)過檢驗，確認單批原液合格，經(jīng)過評估，可以和其他批次合格的原液進行合并。截圖如下：

       2. 穩(wěn)定性試驗指導原則：應該說在中國大陸地區(qū)，自1949年到2015年，就沒有專門針對生物制品的穩(wěn)定性試驗指導原則。在2015年，國家局根據(jù)ICH Q5指南起草了生物制品穩(wěn)定性試驗指導原則。盡管本次2020版藥典也起草了這份指導原則，制藥從業(yè)人員建議還是依據(jù)2015年國家局頒布的生物制品穩(wěn)定性試驗指導原則，避免沖突和歧義。

       輔料和包材通則修訂進展

       隨著原輔包關(guān)聯(lián)審評政策推進，以及國內(nèi)一致性評價工作的持續(xù)推行，藥品輔料和包材對藥品研發(fā)、注冊和質(zhì)控影響日益增加。為了更好的管理輔料和包材，為企業(yè)實施原輔包關(guān)聯(lián)審評提供技術(shù)支撐，這版藥典不僅擴大修訂了輔料相關(guān)通則，還增加了很多涉及包材管理的通則（參見表4）。

       表4 輔料和包材通則修訂情況統(tǒng)計

       輔料部分熱點分析

       1. 輔料命名更規(guī)范：2020版藥典發(fā)布了《中國藥用輔料通用名稱命名原則》草案，這是針對輔料行業(yè)對產(chǎn)品命名很不規(guī)范而發(fā)布的，可以有效規(guī)范命名，厘清行業(yè)爭議。

       2. 輔料功能性指標設定更規(guī)范：對于處于原輔包關(guān)聯(lián)審評環(huán)境內(nèi)的輔料企業(yè)，在登記自己的輔料標準時，經(jīng)常處于兩難境地。如果登記輔料項目很多，以后生產(chǎn)和銷售就會被限制只能生產(chǎn)符合登記標準的輔料；而實際情況是，輔料企業(yè)面對的客戶是多源的，有些客戶有特殊指標需求，有些客戶沒有。因此這個指導原則可以更好的協(xié)助輔料用戶來判斷自己登記標準的科學性。

       包材部分熱點分析

       應該說，包材技術(shù)指導原則納入藥典是中國藥典歷史上第一次這樣做，也是中國藥典向國際藥典學習和不斷進步的表現(xiàn)。這次修訂加入的一些指導原則，多是參考歐美藥典翻譯和調(diào)整后的，對于中國企業(yè)更全面認識藥品研發(fā)和注冊階段質(zhì)量屬性確定和保持，非常有幫助。

       綜述

       綜上所見，2020版藥典到目前為止，在2019年已經(jīng)基本成型。不管是具體品種，還是各類藥品的指導原則，都在不斷完善和修訂中。毫無疑問，將在2020年末頒布的中國藥典2020版將對中國制藥企業(yè)的研發(fā)、注冊、質(zhì)控都產(chǎn)生明顯影響，也會對正在申報的研發(fā)項目產(chǎn)生很大影響；而且對于企業(yè)實驗室預算也會產(chǎn)生明顯影響，預計2020年5月份以后，很多分析儀器價格將上漲。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。