2018年12月，F(xiàn)DA發(fā)布了最新的生物類似藥開發(fā)及生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案（BPCI）問(wèn)答，該問(wèn)答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類似藥：關(guān)于2009年版〈生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案〉實(shí)施辦法的問(wèn)答》以及之后的其它問(wèn)答，筆者對(duì)其中的內(nèi)容作了翻譯和整理：

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      《域外傳珍 | FDA生物類似藥開發(fā)及生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案（BPCI）問(wèn)答之二》

       ★ 問(wèn)題：I.19。如果非美國(guó)批準(zhǔn)的產(chǎn)品擬進(jìn)口并在美國(guó)臨床中使用，用于支持?jǐn)M議的生物類似開發(fā)項(xiàng)目(例如，臨床PK和/或PD橋接研究)，對(duì)非美國(guó)批準(zhǔn)的產(chǎn)品需要單獨(dú)的IND嗎？

       答：I.19。主辦方可以為旨在支持根據(jù)PHS法案351(k) 部分生物類似藥批準(zhǔn)并且包括非美國(guó)批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品使用的生物類似開發(fā)計(jì)劃提交一份單獨(dú)的IND。主辦方應(yīng)提交支持IND中用非美國(guó)批準(zhǔn)的對(duì)照品進(jìn)行臨床試驗(yàn)的信息。這種情況可能發(fā)生，例如，如果主辦方想使用擬議生物類似產(chǎn)品與非美國(guó)批準(zhǔn)的產(chǎn)品對(duì)比的臨床研究中的數(shù)據(jù)，部分滿足PHS法案第351(k)(2)(A)條的要求，并提議在美國(guó)對(duì)所有三種產(chǎn)品進(jìn)行臨床PK和/或PD研究(即擬議生物類似產(chǎn)品，美國(guó)批準(zhǔn)的參照藥以及非美國(guó)批準(zhǔn)的產(chǎn)品)以支持建立與美國(guó)批準(zhǔn)的參照藥的橋梁，以及這些比較數(shù)據(jù)與生物相似性評(píng)估的相關(guān)性的科學(xué)依據(jù)。

       非美國(guó)批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品在美國(guó)被認(rèn)為是一種試驗(yàn)性新藥，因此需要IND進(jìn)口和在美國(guó)使用的信息(見(jiàn)21 CFR 312.110(a))。如果主辦方打算在美國(guó)使用非美國(guó)批準(zhǔn)的對(duì)照品進(jìn)行臨床研究，21 CFR第312部分中對(duì)IND的要求也適用于本產(chǎn)品(參見(jiàn)，例如，21 CFR 312.2)。

       關(guān)于化學(xué)、制造和控制的(CMC)信息，主辦方應(yīng)向IND提交21 CFR 312.23(a)(7)所要求的盡可能多的CMC信息。然而，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到主辦方可能無(wú)法獲得21 CFR 312.23(a)(7)所要求的非美國(guó)批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品CMC的所有信息。在這些情況下，主辦方可以要求FDA豁免對(duì)非美國(guó)批準(zhǔn)的對(duì)照品有CMC完整信息的要求(21 CFR 312.10)。IND必須包括下列其中一項(xiàng)，作為豁免要求的一部分：

       o 充分的解釋為什么沒(méi)有必要或無(wú)法達(dá)到完全符合21 CFR 312.23(A)(7)的要求，

       o 通過(guò)幫助確保試驗(yàn)性藥物具有適當(dāng)?shù)蔫b別、規(guī)格、質(zhì)量和純度，從而滿足規(guī)定要求的信息

       o 其他證明豁免的信息。

       試驗(yàn)性藥物是否會(huì)有適當(dāng)?shù)蔫b別,規(guī)格、質(zhì)量以及純度的相關(guān)信息可能包括,例如,表明試驗(yàn)藥物是否已由與FDA類似的科學(xué)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)(例如,ICH國(guó)家)批準(zhǔn)的信息。這應(yīng)盡可能包括國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)公布的批準(zhǔn)信息摘要和現(xiàn)行產(chǎn)品標(biāo)簽。此外，主辦方還應(yīng)提供用于將藥品運(yùn)輸?shù)矫绹?guó)臨床試驗(yàn)點(diǎn)的條件和容器的信息，以及對(duì)試驗(yàn)用藥品小瓶重新貼簽的重新貼簽和重新包裝的操作信息。(這應(yīng)包括如何防止產(chǎn)品暴露在建議儲(chǔ)存條件以外的光照和溫度條件下的信息。還應(yīng)包括重新貼標(biāo)簽操作可能對(duì)藥品穩(wěn)定性影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)。主辦方應(yīng)就支持?jǐn)M議的臨床試驗(yàn)所需的CMC信息咨詢適當(dāng)?shù)腇DA審查部門。

       如適用于所有的試驗(yàn)性藥物,FDA提醒主辦方，按照IND進(jìn)行研究所用的研究者手冊(cè)(IB)應(yīng)該精心準(zhǔn)備,以確保它不會(huì)誤導(dǎo),錯(cuò)誤,或?qū)嵸|(zhì)性不完整,這可能是一個(gè)臨床暫停的依據(jù)(見(jiàn)21 CFR 312.42(b)(1)(3)和(b)(2)(i))。例如，"參照藥"一詞在IB中應(yīng)僅用于指根據(jù)PHS法案第351(a)條獲得許可的單一生物產(chǎn)品，用其在提交的351(k)申請(qǐng)中對(duì)擬議的生物類似藥進(jìn)行評(píng)估。IB和研究協(xié)議應(yīng)該使用一致的命名法，明確區(qū)分?jǐn)M議的生物類似藥和參照藥。IB和研究協(xié)議還應(yīng)明確描述每個(gè)研究中使用的對(duì)照產(chǎn)品是美國(guó)批準(zhǔn)的的參照藥還是非美國(guó)批準(zhǔn)的參照藥，并使用一致的命名法，明確區(qū)分這些產(chǎn)品。如果在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究中使用了非美國(guó)批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品，IB和研究協(xié)議應(yīng)明確表示，該產(chǎn)品未經(jīng)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)被視為一種試驗(yàn)性新藥。IB和研究方案還應(yīng)避免對(duì)尚未作出的監(jiān)管決定(如"可比的"、"生物相似"、"高度相似")作出推斷性聲明。

       ★ ?問(wèn)題： II.1。此問(wèn)題已被撤回。

       ★ ?問(wèn)題： II.2。確定在過(guò)渡期間生物產(chǎn)品的申請(qǐng)是否可以根據(jù)FD&C法案第505條進(jìn)行提交的"產(chǎn)品類別"是如何定義的？

       答： II.2。根據(jù)可支付醫(yī)療法案 7002(e)(2)部分,如果這兩種產(chǎn)品同樣的基因編碼序列同源(例如,胰島素和甘精胰島素的INS基因)并且考慮額外的新的側(cè)翼序列(包括其他基因序列)，那么認(rèn)為擬議生物產(chǎn)品與之前按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批準(zhǔn)的蛋白質(zhì)產(chǎn)品是同一個(gè)"產(chǎn)品類別"。

       基因編碼序列發(fā)生離散變化或翻譯后修飾發(fā)生離散變化的產(chǎn)品可能與先前批準(zhǔn)的產(chǎn)品屬于同一產(chǎn)品類別，即使結(jié)果可能是產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。

       天然來(lái)源的蛋白質(zhì)產(chǎn)品,其沒(méi)有確定的與特定基因相關(guān)的序列而且按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批準(zhǔn),那么如果兩個(gè)產(chǎn)品是同一個(gè)主要生物活性(例如,酶活性是四位數(shù)酶委員會(huì)代碼)，擬議生物產(chǎn)品與天然來(lái)源的蛋白產(chǎn)品是同類產(chǎn)品。

       然而,對(duì)于任何蛋白質(zhì)產(chǎn)品(無(wú)論是天然來(lái)源或其他),如果擬議產(chǎn)品與之前按照FD&C法批準(zhǔn)的蛋白質(zhì)產(chǎn)品之間的差異改變了生物靶向或功效,該產(chǎn)品就不是可支付醫(yī)療法案 7002(e)(2)中的同一類產(chǎn)品。

       ★ ?問(wèn)題： II.3。擬議的抗體-藥物偶聯(lián)物應(yīng)提交何種類型的上市申請(qǐng)？

       答： II.3。：對(duì)與藥物(抗體-藥物偶聯(lián)物)有關(guān)的擬議單克隆抗體藥物應(yīng)提交BLA。FDA認(rèn)為抗體-藥物偶聯(lián)物是由生物制品組成部分和藥物組成部分組成的組合產(chǎn)品(見(jiàn)21 CFR 3.2(e)(1);70 FR 49848, 49857-49858;2005年8月25日)。

       CDER是FDA指定的負(fù)責(zé)監(jiān)管抗體-藥物偶聯(lián)物的中心，無(wú)論該生物產(chǎn)品組成部分或該藥物的組成部分是否被確定具有主要作用模式(參見(jiàn)FD&C法案第503(g)條);也可參見(jiàn)例如，治療性生物制品向藥物評(píng)價(jià)研究中心的轉(zhuǎn)移(2003年6月30日)，從以下網(wǎng)址可獲得http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm136265.htm; 藥物評(píng)價(jià)和研究中心與生物評(píng)價(jià)和研究中心之間的協(xié)定，從以下網(wǎng)址可獲得，http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm121179.htm)

       為了加強(qiáng)監(jiān)管透明度,促進(jìn)一致性,CDER需要考慮幾個(gè)因素來(lái)確定抗體-藥物偶聯(lián)物適當(dāng)?shù)纳鲜猩暾?qǐng)類型,包括各組成部分提出的安全和有效性問(wèn)題的相對(duì)意義, 特別是細(xì)胞型抗體的高特異性分子靶向,細(xì)胞室或其他在活動(dòng)位點(diǎn)的標(biāo)記(有別于純粹的系統(tǒng)性藥物動(dòng)力學(xué)的改變)。

       鑒于這些因素，CDER考慮根據(jù)PHS法案第351條提交BLA，以便為抗體-藥物偶聯(lián)物提供更合適的申請(qǐng)類型。

       對(duì)擬議的抗體-藥物偶聯(lián)物申請(qǐng)?zhí)峤籅LA的主辦方，請(qǐng)致電301-796-0700與CDER的新藥辦公室聯(lián)系以獲取更多信息。

       ★ ?問(wèn)題：III.1。申請(qǐng)人可否在其351(a) BLA申請(qǐng)中根據(jù)PHS法案351(k)(7)條提出參考產(chǎn)品獨(dú)占期要求？

       答：III.1。是的。申請(qǐng)人可在其BLA申請(qǐng)中根據(jù)PHS法案第351(k)(7)條提出參照藥獨(dú)占期的要求，F(xiàn)DA將考慮申請(qǐng)人關(guān)于其擬議產(chǎn)品獨(dú)占期資格的主張。更多信息，可參見(jiàn)根據(jù)PHS法案第351(a)條有關(guān)生物制品參照藥獨(dú)占期的FDA指南草案。指南草案描述了主辦方應(yīng)提供的參照藥信息的類型，以便FDA確定其產(chǎn)品的首次許可日期。

       ★ ?問(wèn)題：III.2。一個(gè)預(yù)期的生物類似申請(qǐng)人怎樣才能確定批準(zhǔn)的參照藥的適應(yīng)癥是否有未到期的孤兒藥獨(dú)占期？

       答：III.2。FDA的網(wǎng)站上有一個(gè)孤兒藥品認(rèn)定和/或批準(zhǔn)的產(chǎn)品和適應(yīng)癥的可搜索的數(shù)據(jù)庫(kù)，每月更新一次(參見(jiàn)http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlist/oopd/index.cfm)。除了FD&C法案和21 CFR第316部分另有規(guī)定外，FDA將不會(huì)批準(zhǔn)在7年內(nèi)針對(duì)相同適應(yīng)癥的"同一藥物"的后續(xù)申請(qǐng)。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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