這兩天，制藥圈最火的消息莫過于恒瑞研發(fā)投入超過5億元的重磅創(chuàng)新藥馬來酸吡咯替尼順利上市了，恭喜恒瑞醫(yī)藥，確實(shí)是制藥圈一大喜事。大喜事不常有，小喜事卻不間斷，今天筆者就為大家分享另外一件小喜事，那就是正大天晴專利挑戰(zhàn)成功，輝瑞JAK抑制劑托法替布核心專利-化合物專利被宣告全部無效。
（資料來源于國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)）
托法替布-療效比肩"藥王"修美樂的JAK抑制劑
JAK抑制劑作用機(jī)理
JAK激酶（Janus Kinase）是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個(gè)成員：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物，STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7個(gè)成員。JAK激酶通過與STAT之間的相互作用在細(xì)胞因子受體信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用，JAK/STAT信號(hào)通路是一條由多種免疫相關(guān)的細(xì)胞因子受體刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這些因子包括白介素類（如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21 等）、干擾素類（包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等），其在參與免疫調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞增殖等生物學(xué)過程中起關(guān)鍵作用。
JAK抑制劑就是針對(duì)JAK激酶這一靶點(diǎn)而研發(fā)的主要用于治療血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等疾病的藥物。
托法替布基本信息
枸櫞酸托法替布/枸櫞酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由輝瑞研發(fā)的針對(duì)JAK3及JAK1的口服抑制劑，是FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的首個(gè)JAK抑制劑，也是10年來被批準(zhǔn)用于治療RA的第一個(gè)口服改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD），有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為該藥療效比肩"藥王"修美樂。獲批歷程如下：
（資料來源于CFDA、FDA、EMA官網(wǎng)）
截至目前，托法替布已獲全球80多個(gè)國家批準(zhǔn)上市，除了用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）外，其他包括銀屑病（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）等適應(yīng)癥也已接近獲批，治療克羅恩病、斑禿等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)進(jìn)入臨床中后期。
中國專利申報(bào)情況
托法替布在中國申報(bào)了多項(xiàng)專利，這次被宣告全部無效的專利就是申請(qǐng)公開號(hào)為CN1409712A的化合物專利，中國專利申報(bào)情況如下：
（資料來源于國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)）
全球市場(chǎng)銷售情況
枸櫞酸托法替布自上市以來，全球銷售額不斷攀升，年增長速度驚人，2017年全球銷售額突破10億美元大關(guān)，達(dá)到13.45億美元，年增長率為45%，2018年隨著更多適應(yīng)癥的獲批，預(yù)計(jì)年銷售額還會(huì)繼續(xù)增長。
（數(shù)據(jù)來源于公司年報(bào)）
專利無效后，正大天晴拿下首仿成為可能
截至目前，國內(nèi)有超過30家藥企申報(bào)了托法替布仿制藥，從審評(píng)審批的狀態(tài)開始時(shí)間看，原料藥最早獲批臨床的是江蘇奧賽康藥業(yè)，制劑產(chǎn)品最早獲批的是正大天晴。若輝瑞不起訴，那么正大天晴的托法替布將很大可能拿下首仿，在2020年以前提前上市。
（資料來源于藥智數(shù)據(jù)）
恒瑞1.1類新藥-JAK抑制劑SHR0302萬眾矚目
值得一提的是，除了托法替布仿制藥之外，恒瑞的1.1類新藥-JAK抑制劑SHR0302同樣萬眾矚目。SHR0302為恒瑞自主研發(fā)且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的JAK抑制劑，于2013年5月提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)并獲受理，2017年8月開展用于治療RA的Ⅱ期臨床。由于輝瑞的托法替布對(duì)JAK1/2/3均具有較強(qiáng)的抑制作用，臨床上發(fā)現(xiàn)有貧血的不良反應(yīng)?；诖耍闳痖_發(fā)的SHR0302是安全性更高的JAK1選擇性抑制劑。截至目前，公司在該研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用約2690萬元人民幣。
（資料來源于藥智數(shù)據(jù)）
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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