2018年5月10日，這對于反義核酸藥物（ASO）WAYLIVRATM (volanesorsen)是重要的一天，F(xiàn)DA專家咨詢委員會在Tommy Douglas會議中心討論volanesorsen有效性、耐受性、安全性等問題。最終，專家咨詢委員會12:8投票支持volanesorsen，然而，投票結(jié)果同樣能夠看出volanesorsen的血小板減少副反應(yīng)在專家咨詢委員會中引起不小爭論，療效明顯，但是收益風(fēng)險比仍無定論，此文分享了專家咨詢委員會中幾個重要的點，并總結(jié)了volanesorsen關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。
一． 關(guān)注專家咨詢委員會--volanesorsen值得關(guān)注的幾個討論點
討論點1: volanesorsen的有效性和臨床收益
討論點2: volanesorsen相關(guān)的血小板減少，藥物的耐受性、安全性
討論點3: volanesorsen血小板減少和出血風(fēng)險，討論Ionis血小板檢測/劑量調(diào)整方案的可行性
討論點4: volanesorsen在FCS（familial chylomicronemia syndrome）患者中的收益風(fēng)險比
討論點5: 風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）的必要性
討論點6: 兒童人群開展volanesorsen研究的建議
毫無疑問，專家委員會對于volanesorsen的討論點主要在3，4，5。Volanesorsen能夠給患者帶來明顯的臨床收益，但是同時，患者收益/風(fēng)險比仍待確定，Volanesorsen即便批準(zhǔn)上市，F(xiàn)DA仍將會要求Ionis Pharmaceuticals 開發(fā)制定可行的REMS，以保證藥物具有合理的收益風(fēng)險比。
二．Volanesorsen 上市后將需要REMS 收益風(fēng)險比仍無定論
12:8專家委員會支持Volanesorsen上市，這對于該藥物是一個重要的里程碑，然而，藥物所引起的血小板減少和嚴重出血風(fēng)險依舊是一個大問題。
目前，根據(jù)公開資料，Volanesorsen提交審評數(shù)據(jù)中包含三項臨床3期試驗數(shù)據(jù)，分別是，APPROACH-NCT02211209, COMPASS-NCT02300233, 以及正在進行的APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175，如下圖所示。
筆者在這里將簡要總結(jié)這3項臨床數(shù)據(jù)，主要包括有效性和血小板檢測數(shù)據(jù)。
1. APPROACH-NCT02211209
APPROACH招募FCS患者66例，1:1入組試驗組和對照組，評價300 mg Volanesorsen用藥52周在患者中的安全性、耐受性、有效性，主要終點為用藥3個月時TG水平變化，該研究達到主要終點，Volanesorsen能將患者TG水平降低77%，安慰劑僅為17.6%，有效性明顯。
該臨床數(shù)據(jù)已發(fā)表，詳細可參考Digenio A, Dunbar RL, Alexander VJ, Hompesch M, Morrow L, Lee RG, Graham MJ, Hughes SG, Yu R, Singleton W, Baker BF, Bhanot S, Crooke RM. Antisense-Mediated Lowering of Plasma Apolipoprotein C-III by Volanesorsen Improves Dyslipidemia and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1408-15. doi: 10.2337/dc16-0126. Epub 2016 Jun 6.
2. COMPASS-NCT02300233
COMPASS是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，評價300 mg Volanesorsen在嚴重高甘油三酯血癥患者中（TG ≥500 mg/dL）的有效性。試驗數(shù)據(jù)顯示，Volanesorsen同樣能夠顯著降低患者TG水平，達到臨床終點。
3. APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175
此臨床試驗尚未結(jié)束，該試驗招募3類患者，即已參與并順利完成上述1，2試驗的患者，第3類是新招募患者。
4. 安全性--試驗中出現(xiàn)血小板減少
上文中提到的APPROACH (CS6-PIVOTAL), COMPASS (CS16-HTG)和APPROACH OPEN LABEL (CS7-OLE)中，我們能夠看到，Volanesorsen能夠明顯降低患者TG 水平。
但是，Volanesorsen也有一個非常明顯的問題，試驗組血小板計數(shù)減少患者比例成倍增加，出血事件增加。
當(dāng)然，Akcea 和Ionis 也做出試驗方案調(diào)整，期間公布了7版血小板監(jiān)測方案和根據(jù)體重的劑量調(diào)整方案。12:8的投票結(jié)果顯然表明，專家咨詢委員會對Akcea 和Ionis提出的監(jiān)測方案存在爭論，藥物即便獲批上市，必定將需要REMS。確定藥物是否在合理的收益風(fēng)險比區(qū)間，這是Volanesorsen需要回答的一個重要問題。
參考來源：https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM606857.pdf
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