7月6日，賽生藥業(yè)與Y-mAbs Therapeutics（簡(jiǎn)稱Y-mAbs）公司宣布已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式遞交Danyelza（naxitamab-gqgk，那昔妥單抗）的上市許可申請(qǐng)（BLA）。
Danyelza最初由紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSK）的研究人員發(fā)現(xiàn)，后獨(dú)家授權(quán)給Y-mAbs。Danyelza通過(guò)與腫瘤表面的GD2抗原結(jié)合，引發(fā)抗體媒介的細(xì)胞**反應(yīng)并激活免疫系統(tǒng)中補(bǔ)體系統(tǒng)，從而達(dá)到殺傷腫瘤的效果。GD2在各種神經(jīng)外胚層腫瘤和肉瘤中高度表達(dá)。
Danyelza作用機(jī)制
2020年11月，Danyelza在美國(guó)被FDA加速批準(zhǔn)聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），治療對(duì)既往治療表現(xiàn)出部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童（1歲及以上）和成人患者。該適應(yīng)癥的獲批是基于2項(xiàng)關(guān)鍵性II期研究（201和12-230）的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
201研究是一項(xiàng)多中心開放性單臂試驗(yàn)，在骨或骨髓中有難治性或復(fù)發(fā)性高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中展開，這些患者在登記前至少接受了一種系統(tǒng)治療，對(duì)先前治療有部分反應(yīng)、輕微反應(yīng)或穩(wěn)定疾病。結(jié)果顯示：Danyelza聯(lián)合GM-CSF治療的ORR為45%（95%CI：24%，68%），30%應(yīng)答者DOR大于或等于6個(gè)月。
12-230研究包括兩個(gè)亞組，其中一個(gè)亞組包括28例原發(fā)性難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者，這些患者對(duì)強(qiáng)化誘導(dǎo)治療無(wú)效，并且超過(guò)一半的患者也對(duì)二線化療難治。研究中，這些患者接受Danyelza與GM-CSF聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為78%、有50%的患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到24個(gè)月。另一個(gè)亞組包括35例對(duì)挽救性療法有抵抗力的復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者，其中三分之一的患者在入組研究前疾病復(fù)發(fā)兩次或兩次以上，有89%的患者曾接受過(guò)抗GD2藥物治療。30例患者可評(píng)估療效，結(jié)果顯示，Danyelza聯(lián)合GM-CSF治療的總緩解率ORR為37%。
此外，據(jù)Y-mAbs官網(wǎng)，Danyelza被開發(fā)用于一線治療復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤、二線治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤等。此前，該藥曾被FDA授予聯(lián)合GM-CSF治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的突破性藥物資格，以及被FDA授予治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤和骨肉瘤的孤兒藥資格。
2020年12月，賽生藥業(yè)與Y-mAbs達(dá)成獨(dú)家無(wú)限期授權(quán)許可協(xié)議，獲得Danyelza和omburtamab兩款產(chǎn)品在大中華地區(qū)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣）的獨(dú)家合作開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。Omburtamab是Y-mAbs的另一款主要候選產(chǎn)品，是一種鼠源抗B7-H3的單克隆抗體，靶向人類實(shí)體腫瘤（包括胚胎腫瘤、癌、肉瘤和腦腫瘤）中表達(dá)B7-H3的細(xì)胞，通過(guò)與B7-H3分子上的FG環(huán)依賴型構(gòu)象（一個(gè)對(duì)其生物功能至關(guān)重要的區(qū)域）結(jié)合發(fā)揮作用。今年5月，Y-mAbs已向歐洲藥品管理局（EMA）遞交該藥治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的上市申請(qǐng)。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤GD2靶向免疫療法集齊三款
神經(jīng)母細(xì)胞瘤是嬰幼兒中最常見的癌癥之一，是一種極具侵襲性的腫瘤，具有高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童通常經(jīng)歷許多輪復(fù)雜而密集的治療，包括化療、手術(shù)、干細(xì)胞移植、放療等。然而即使采用高度強(qiáng)效的治療，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的生存率仍低于50%。因?yàn)閻盒猿潭雀撸委熾y度大，神經(jīng)母細(xì)胞瘤被稱為“兒童腫瘤之王”。
GD2是一種在所有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的外膜中大量存在的表面抗原，針對(duì)GD2靶點(diǎn)的抗體是近十年來(lái)高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的重要進(jìn)展。除了上述的Danyelza（naxitamab-gqgk），目前還有兩款GD2單抗獲批，即United Therapeutics公司的Unituxin (dinutuximab)和EUSA Pharma的Qarziba（dinutuximab beta，迪妥昔單抗）。其中Unituxin (dinutuximab)是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的藥物，于2015年3月被FDA批準(zhǔn)用于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的一線治療。Qarziba(dinutuximab beta，)于2017年5月被EMA批準(zhǔn)用于治療12個(gè)月及以上年齡高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。值得一提的是，2020年1月，百濟(jì)神州與EUSA Pharma簽署協(xié)議，獲得dinutuximab beta在中國(guó)大陸?yīng)毤议_發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，目前該藥已于去年11月在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)，且該申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)程序。
此外，目前還有多款在研GD2靶向藥物，如Y-mAbs的GD2/CD3靶向雙特異性抗體nivatrotamab、Autolus公司的GD2靶向CAR-T細(xì)胞療法AUTO6。其中nivatrotamab也是由紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的研究人員研發(fā)的，后獨(dú)家授權(quán)給Y-mAbs公司，它是第一種使用BiClone格式的T細(xì)胞結(jié)合抗體，這種形式可增強(qiáng)抗體與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并且提高對(duì)T細(xì)胞募集能力，同時(shí)降低非特異性T細(xì)胞參與的風(fēng)險(xiǎn)，減少副作用的發(fā)生。目前，該藥處于1/2期臨床試驗(yàn)階段，去年被FDA授予治療小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孤兒藥稱號(hào)。AUTO6處于1期臨床，初步數(shù)據(jù)顯示其在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中具有抗腫瘤活性。
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