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       寫(xiě)這篇文章之前問(wèn)大家一個(gè)問(wèn)題，各位制藥同行單位的藥品在經(jīng)過(guò)一系列研發(fā)、臨床、工藝放大、工藝驗(yàn)證并成功上市后，生產(chǎn)工藝流程我們是不是就不敢動(dòng)了？或者說(shuō)輕易不動(dòng)，因?yàn)槿魏巫儎?dòng)都需要按照“變更”流程進(jìn)行控制，必須拿出充足的證據(jù)證明不影響產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，甚至某些制藥人考慮更多的是“合規(guī)”，而不是提高產(chǎn)量和降低成本，而不想為了提升產(chǎn)品質(zhì)量而進(jìn)行工藝提升。

       當(dāng)然每個(gè)行業(yè)都有每個(gè)行業(yè)的特點(diǎn)，不能說(shuō)是“缺點(diǎn)”。在這個(gè)大背景下，制藥人開(kāi)展工作大多都是圍繞“事”來(lái)做。工藝的變動(dòng)是會(huì)引發(fā)驗(yàn)證活動(dòng)的。當(dāng)進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)后，任何可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的變動(dòng)或者叫變更，都需要進(jìn)行工藝再驗(yàn)證。

       工藝驗(yàn)證是有記錄證據(jù)證明藥品生產(chǎn)和包裝工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的過(guò)程。是保證藥品安全性和有效性的重要方式之一，一般來(lái)說(shuō)在產(chǎn)品上市前要進(jìn)行連續(xù)成功的三批工藝驗(yàn)證批。第二點(diǎn)工藝驗(yàn)證也是一項(xiàng)持續(xù)性的工作，需要收集并評(píng)估從產(chǎn)品研發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)工藝確認(rèn)，到獲準(zhǔn)上市后日常商業(yè)化生產(chǎn)中的持續(xù) 工藝確認(rèn)的數(shù)據(jù)，使工藝處于受控狀態(tài)。

       工藝驗(yàn)證的作用有很多。首先它有助于確定在生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品過(guò)程中，可能出現(xiàn)的最差情況和風(fēng)險(xiǎn)，有助于調(diào)查工藝生產(chǎn)過(guò)程中的偏差，通過(guò)工藝驗(yàn)證可以對(duì)工藝設(shè)備進(jìn)行深入研究和了解，在工藝驗(yàn)證后，不符合監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝驗(yàn)證，產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中可能僅需要很少的中間質(zhì)量檢測(cè)，通過(guò)對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，批間差異降至最低，減少返工的機(jī)率，提高產(chǎn)能。所以說(shuō)工藝驗(yàn)證是確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一的必要步驟。

       一次成功的工藝驗(yàn)證通常要成功完成連續(xù)3批，3批次驗(yàn)證批產(chǎn)品的工藝參數(shù)、中間體和成品質(zhì)量檢測(cè)、收率和物料平衡等數(shù)據(jù)匯總，形成工藝驗(yàn)證文件進(jìn)行提交，用以支持產(chǎn)品的上市申請(qǐng)。那么怎樣算是連續(xù)三批次？關(guān)于這個(gè)三批的討論，我們經(jīng)常會(huì)看見(jiàn)，中間可以插入其他產(chǎn)品嗎？這個(gè)問(wèn)題在國(guó)家審核查驗(yàn)中心CFDI的問(wèn)答里多次被問(wèn)到，各省局也有一些解釋。主要可以總結(jié)為以下幾點(diǎn)：

       1)連續(xù)三批一般是指批號(hào)連續(xù)的三批，在一段時(shí)間內(nèi)完成，以避免人員、氣溫等因素造成差異。

       2)三批產(chǎn)品中間有特殊情況插入其他產(chǎn)品，一般也可以算作連續(xù)三批（如DDFD，DFDD，DFDFD）。

       3)連續(xù)做了四批挑選其中三批（如DDDD）一般是不可取的。

       4)首次驗(yàn)證一般中間不穿插其他產(chǎn)品的生產(chǎn)。

       5)首次驗(yàn)證中，應(yīng)當(dāng)完成一批次并通過(guò)驗(yàn)證，基于對(duì)之前數(shù)據(jù)的分析再開(kāi)展后續(xù)批次的驗(yàn)證。

       工藝驗(yàn)證過(guò)程中通常需要比在常規(guī)生產(chǎn)中進(jìn)行更多的取樣和監(jiān)控，以更好地確認(rèn)工藝性能及確證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，從而建立常規(guī)取樣和對(duì)特定產(chǎn)品及工藝的監(jiān)測(cè)水平和頻率。以下就口服固體制劑注冊(cè)申報(bào)中提供的工藝驗(yàn)證資料常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出建議。

       工藝驗(yàn)證實(shí)施前需要完成的項(xiàng)目這個(gè)根據(jù)GMP及其附錄和相關(guān)法規(guī)，要形成我們內(nèi)部的工藝驗(yàn)證的規(guī)定。同步驗(yàn)證有助于工藝持續(xù)生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品，并有助于發(fā)現(xiàn)正常生產(chǎn)期間出現(xiàn)的問(wèn)題。

       工藝驗(yàn)證方案起草人要對(duì)產(chǎn)品工藝有足夠的認(rèn)識(shí)，研發(fā)轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證由研發(fā)工藝開(kāi)發(fā)人員及生產(chǎn)單位工藝員共同起草（涉及變更的也有雙方共同起草）。

       日常商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證由生產(chǎn)生工藝負(fù)責(zé)人起草。工藝驗(yàn)證開(kāi)始前的先決條件確認(rèn)包括但不限于關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)與驗(yàn)證相關(guān)文件要確認(rèn)是否現(xiàn)行版本（包括工藝規(guī)程、各工序SOP，所有記錄（批生產(chǎn)記錄，批檢驗(yàn)記錄、清潔記錄，設(shè)備運(yùn)行記錄等）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)操作規(guī)程）。廠房設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的驗(yàn)證或確認(rèn)（包括計(jì)量器具的校準(zhǔn)或檢定，檢驗(yàn)儀器的確認(rèn)及產(chǎn)品分析方法驗(yàn)證或確認(rèn)）已完成。參與工藝驗(yàn)證執(zhí)行的所有人員的培訓(xùn)已經(jīng)完成（無(wú)菌制劑要完成人員進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的更衣確認(rèn)），驗(yàn)證負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)組織工藝驗(yàn)證的培訓(xùn)，起草人負(fù)責(zé)對(duì)方案進(jìn)行培訓(xùn)。

       工藝驗(yàn)證中所用物料，包裝材檢驗(yàn)合格并放行（如：操作間和設(shè)備及現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境滿足工藝要求）。公用系統(tǒng)滿足工藝要求（工藝用水，空氣、氮?dú)饧皟艋到y(tǒng)檢測(cè)結(jié)果合格）。

       驗(yàn)證的實(shí)施，工藝驗(yàn)證按批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案逐項(xiàng)落實(shí)，生產(chǎn)車(chē)間負(fù)責(zé)人做好工作計(jì)劃的人員分配，工藝員及QA做好驗(yàn)證過(guò)程數(shù)據(jù)收集、中間產(chǎn)品和成品的取樣以及記錄整理分析，跟蹤中間體控制情況，做好驗(yàn)證過(guò)程的變更及偏差處理。

       工藝驗(yàn)證結(jié)束后，無(wú)論是通過(guò)驗(yàn)證還是通過(guò)驗(yàn)證，都要起草工藝驗(yàn)證報(bào)告，失敗也要總結(jié)教訓(xùn)，建議由車(chē)間技術(shù)員起草，關(guān)鍵工藝參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析由技術(shù)員來(lái)做，中間產(chǎn)品及成品指標(biāo)由QC統(tǒng)計(jì)分析，技術(shù)人員對(duì)全部的驗(yàn)證記錄進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，給出結(jié)論。質(zhì)量負(fù)責(zé)人及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人會(huì)審并批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告。

       工藝再驗(yàn)證是重復(fù)最初驗(yàn)證工作的任何部分包括對(duì)現(xiàn)有的性能數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查性審查，對(duì)于維持生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證狀態(tài)至關(guān)重要，啟動(dòng)再驗(yàn)證的原因包括，產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，批量的增加或減少，或連續(xù)出現(xiàn)批次不符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，值得注意的是，工敢驗(yàn)證是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，應(yīng)定期進(jìn)行審查和更新，確保工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。所以說(shuō)制藥工藝驗(yàn)證非常重要，可確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，有助于在生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的過(guò)程中工藝參數(shù)控制是合理的。