國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)經(jīng)歷跨越式大發(fā)展，幾乎所有創(chuàng)新藥企都有出海，創(chuàng)造重磅炸彈的夢(mèng)想。而復(fù)盤澤布替尼及西達(dá)基奧侖賽的成功，一個(gè)顯而易見的答案是，美國市場(chǎng)是其增長的關(guān)鍵所在。

       這與國內(nèi)藥企出海的愿景相符，通過國際化打開天花板，利用美國地區(qū)創(chuàng)新藥價(jià)高昂的特點(diǎn)賺取更多收入，為創(chuàng)新增長貢獻(xiàn)更多動(dòng)力。

       雖然它們的開發(fā)和商業(yè)化策略上兩者并不相同，但一條清晰的線索早已浮出水面：一切都離不開對(duì)臨床價(jià)值和療效優(yōu)勢(shì)的追求。

       做得更好。

       即便是在極度內(nèi)卷的PD-1市場(chǎng)，特瑞普利單抗也用差異化適應(yīng)癥闖入了美國市場(chǎng)。這告訴我們，無論是頭對(duì)頭硬剛，還是以差異化取勝，出海都需要做得更好。

       出海不是選擇題，而是必答題。盡管不同的監(jiān)管、商業(yè)化環(huán)境，導(dǎo)致出海對(duì)所有中國藥企都是一個(gè)全新、復(fù)雜的考驗(yàn)，但國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海邏輯，已經(jīng)寫在了先行者的經(jīng)驗(yàn)里。

       / 01 /

       一個(gè)共同點(diǎn)

       在海外大藥廠已經(jīng)卡住身位的情況下，后來者想要居上，就要拿出實(shí)力去證明自己——我的藥效更好，我的安全性更強(qiáng)……

       澤布替尼選擇的就是這條路。例如，在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。

       在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現(xiàn)房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著降低（2.5% vs. 10.19%）。

       憑借這一數(shù)據(jù)，澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CLL/SLL。這是其進(jìn)擊的開始。正是這些要素，讓澤布替尼能夠收獲全球市場(chǎng)的認(rèn)可，銷售額持續(xù)飆漲，成為首個(gè)國產(chǎn)是億美元分子。

       眾所周知，臨床頭對(duì)頭的代價(jià)極其高昂，一旦失敗不僅意味著藥企巨額臨床費(fèi)用打水漂，更意味著徹底失去翻盤希望。

       大部分biotech很難復(fù)制百濟(jì)神州這樣高舉高打的路線。頭對(duì)頭之外，也有“捷徑”可走。

       西達(dá)基奧侖賽在立項(xiàng)之初，避開了擁擠的 CD19/CD20靶點(diǎn)，選擇差異化靶點(diǎn)BCMA，并于2022年2月成功獲批在美國上市。

       盡管其并非首個(gè)獲批上市的BCMA CAR-T，但其在臨床中展現(xiàn)出超強(qiáng)的戰(zhàn)斗力。針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者，西達(dá)基奧侖賽客觀緩解率為98%，嚴(yán)格完全緩解率為80%，其他上市的CAR-T療法的緩解率則在61%~73%之間。

       目前，西達(dá)基奧侖賽還在不斷向前線治療推進(jìn)。4月初，基于CARTITUDE-4研究的積極結(jié)果，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，西達(dá)基奧侖賽可將二線MM患者的復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低74%。憑借這一數(shù)據(jù)，其成功進(jìn)軍多發(fā)性骨髓瘤二線治療。

       特瑞普利單抗的出海則向我們展示了適應(yīng)癥差異化的價(jià)值。憑借鼻咽癌這一特殊的適應(yīng)癥，其用亞洲的臨床數(shù)據(jù)也打動(dòng)了FDA。

       眾所周知，近年來FDA在新藥審查時(shí)格外關(guān)注臨床患者的種族構(gòu)成，也有不少新藥因臨床數(shù)據(jù)單一被FDA駁回。但也并非沒有“妥協(xié)”。

       在美國，鼻咽癌是一種極為沉重的負(fù)擔(dān)。發(fā)病率方面，雖然相對(duì)不高，為每10萬人0.5例-2例，但問題是患者很容易出現(xiàn)疾病進(jìn)展，成為R/M鼻咽癌。而R/M鼻咽癌的常規(guī)挽救處理包括放療、化療和手術(shù)，效果均不能讓人滿意，患者的5年生存率中位數(shù)只有20%，因此市場(chǎng)亟須一款行之有效的新療法，這也是FDA愿意給特瑞普利單抗機(jī)會(huì)的核心原因。

       從澤布替尼明確的優(yōu)效，到西達(dá)基奧侖賽的差異化靶點(diǎn)以及特瑞普利單抗的差異化適應(yīng)癥，這些成功出海的藥物都有一個(gè)共同點(diǎn)，那就是做得更好，無論是頭對(duì)頭硬剛，還是以差異化取勝。

       / 02 /

       不唯價(jià)格先

       雖然美國藥價(jià)貴，政府也在想方設(shè)法降低藥價(jià)，但一個(gè)事實(shí)是，無論FDA還是醫(yī)生端，并不總是唯價(jià)格先。

       先來看FDA。在2019年時(shí)，F(xiàn)DA的腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士曾表示歡迎中國的“鲇魚”來美國，給美國的PD-1帶來價(jià)格壓力。

       但到了2021年，Richard Pazdur博士畫風(fēng)突變，發(fā)文抨擊PD-1賽道m(xù)e too藥物扎堆現(xiàn)象。在現(xiàn)實(shí)中，也遇到了PD-1審批遇阻的問題。

       這意味著，F(xiàn)DA不再對(duì)過度重復(fù)的Me too藥物表示歡迎。

       在FDA眼中，評(píng)價(jià)一款藥物能夠獲批上市的關(guān)鍵，還是在于效果。至于藥物的價(jià)格，頂多算是錦上添花的一筆。只要效果足夠好，價(jià)格可以忽略。

       畢竟，F(xiàn)DA的本職工作，并非控制藥物價(jià)格的高低，而是美國創(chuàng)新藥市場(chǎng)的看門人。正因此，其不斷收緊創(chuàng)新藥審核理念。

       如果之前已經(jīng)有一個(gè)藥物獲批上市，之后再上市的同類新藥，要么頭對(duì)頭獲勝，要么在臨床試驗(yàn)中展示出超強(qiáng)的臨床數(shù)據(jù)，否則別說是跟其他產(chǎn)品競爭了，連獲得FDA批準(zhǔn)上市的可能性都微乎其微。

       而到了真實(shí)世界，要想在美國脫穎而出，療效同樣非常關(guān)鍵。

       核心原因在于，醫(yī)生群體十分關(guān)注一款藥物的療效以及安全性數(shù)據(jù)，這就導(dǎo)致潛在me worse不存在突圍的空間。

       這在阿爾茲海默癥領(lǐng)域得到過詮釋。價(jià)格高昂但尚未完全用臨床數(shù)據(jù)證明自己的Aduhelm，被醫(yī)生紛紛拒絕開具處方，最終導(dǎo)致Aduhelm快速失敗。

       CAR-T療法領(lǐng)域同樣如此，雖然不同選手并沒有明確的頭對(duì)頭數(shù)據(jù)，但是我們也能看到，海外醫(yī)療機(jī)構(gòu)等不同主題發(fā)起的真實(shí)世界研究數(shù)目不少，因此醫(yī)生群體對(duì)于不同藥物的療效差異，也會(huì)擁有深刻認(rèn)知。

       無論是首個(gè)上市的BCMA CAR-T療法Abecma、CAR-T療法的開拓者Kymriah，都遭遇了更強(qiáng)力對(duì)手的狙擊。療效、安全性劣勢(shì)，讓它們?cè)谑袌?chǎng)競爭中不斷掉隊(duì)。

       當(dāng)然，療效之外的商業(yè)化策略和能力，也會(huì)在某種程度上影響需求。不過，在更注重療效的美國市場(chǎng)，商業(yè)化策略和能力更多只是輔助。

       / 03 /

       更早或更好

       近些年，動(dòng)輒幾百萬美元的天價(jià)藥頻出，不斷刷新世界最貴藥物的紀(jì)錄，但美國對(duì)它們的質(zhì)疑并不非常強(qiáng)烈。

       典型如美國臨床與經(jīng)濟(jì)研究所（ICER）對(duì)普遍高價(jià)的基因和細(xì)胞療法的整體評(píng)判，是認(rèn)為其審查的一半以上的產(chǎn)品具有成本效益，包括諾華高達(dá)212萬美元的Zolgensama，同樣具有成本效益。

       核心在于，ICER用好了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)這把尺子，堅(jiān)持藥物所具有的價(jià)值是最重要的，而非價(jià)格標(biāo)簽。

       這也是為什么，美國仿制藥競爭激烈，生物類似藥也沒有如市場(chǎng)所愿，靠價(jià)格優(yōu)勢(shì)大放異彩。背后的原因自然是復(fù)雜的，但總歸說明市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥的認(rèn)可。

       因此，對(duì)于國內(nèi)藥企來說，不管是自主出海還是借船出海，回到根本，一款新藥能否獲得市場(chǎng)認(rèn)可，還是取決于其臨床數(shù)據(jù)如何。

       換句話說，不同的資源、能力和使命，決定了藥企不一樣的路線和節(jié)奏。但在出海這條路上，對(duì)于藥企來說，最為核心的是做到“更早”或者“更好”。

       更具體來說，滿足未被滿足的臨床需求、提供符合審批國家/地區(qū)的相應(yīng)的國際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，無疑是打開海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)大門的敲門磚。

       但這也意味著，更加考驗(yàn)中國藥企在全球開展臨床試驗(yàn)時(shí)，提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的能力。

       海外發(fā)達(dá)國家高昂的臨床試驗(yàn)成本，已是不爭的事實(shí)，并且光靠燒錢仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在全球開展關(guān)鍵臨床不僅耗費(fèi)巨資，更考驗(yàn)藥企的實(shí)力，即能否真正做到對(duì)藥物臨床開發(fā)的前瞻性布局。

       這是一場(chǎng)關(guān)于勇氣、實(shí)力和財(cái)力的比拼。因此，除了擁有差異化的產(chǎn)品，扎實(shí)的臨床與注冊(cè)能力以及適合的商業(yè)化模式也是必備的技能。

       這種情況下，借船出海成了大多數(shù)人的選擇，借助合作伙伴海外臨床、注冊(cè)或是商業(yè)化能力，做得更好。

       未來，出海這條路依舊難走，但卻是創(chuàng)新藥企繞不開的路。創(chuàng)新藥要想在全球獲得成功，需要做好哪些準(zhǔn)備？這個(gè)問題也很難得出標(biāo)準(zhǔn)且全面的答案。

       但可以肯定的是，做得更早或更好是必須的。