在腫瘤領(lǐng)域，任何一項(xiàng)突破都來自不易。

       盡管人類早已發(fā)現(xiàn)了癌癥，但長(zhǎng)期以來化療都是核心的治療手段。當(dāng)然，經(jīng)過無數(shù)次的失敗、希望落空后，一旦有所突破，進(jìn)展往往也會(huì)出人意料。

       例如，持續(xù)數(shù)十年的沉寂之后，小細(xì)胞癌的的治療，似乎迎來了加速突破的時(shí)期。

       8月15日，阿斯利康宣布，其藥物度伐利尤單抗針對(duì)局限性小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已獲得FDA的受理。如果獲批上市，這將是40年來，首 個(gè)在該領(lǐng)域顯示出生存益處的免疫療法，代表著重要的突破。

       對(duì)于局限期SCLC，目前的首選一線治療方法仍然是放化療，尤其是順鉑聯(lián)合依托泊苷的治療方案，這一組合在治療中占據(jù)著絕 對(duì)主導(dǎo)地位。

       同樣在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域取得進(jìn)展的還有安進(jìn)，其開發(fā)的DLL3/CD3雙特異性抗體Tarlatamab于今年5月16日獲得批準(zhǔn)，為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治療選擇。

       盡管小細(xì)胞肺癌在所有肺癌病例中所占比例不高，但它是最 具侵襲性的肺癌亞型之一，患者迫切需要新的治療手段。期待更多的藥企能在這一領(lǐng)域繼續(xù)取得突破，為患者帶來希望。

       在這個(gè)過程中，國(guó)內(nèi)藥企也不會(huì)缺席。

/ 01/

50年的等待

       對(duì)于小細(xì)胞癌，醫(yī)學(xué)界的斗爭(zhēng)時(shí)間已經(jīng)不短。

       約在100年前，SCLC被首次發(fā)現(xiàn)，并在1968年發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)內(nèi)分泌起源且與其他肺癌有明確區(qū)分；

       1973年，有研究發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌早期就具備轉(zhuǎn)移性，是一種進(jìn)展很快的惡性腫瘤，使得手術(shù)治療的獲益較小。

       根據(jù)疾病發(fā)展階段，小細(xì)胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個(gè)階段，分別約占到小細(xì)胞肺癌的1/3和2/3。

       僅有少數(shù)LS-SCLC患者可以通過手術(shù)切除獲益（約占SCLC人數(shù)的5%），對(duì)于絕大多數(shù)LS-SCLC患者，標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療（cCRT）或序貫放化療（sCRT）。

       80年代，研究表明含鉑化療聯(lián)合胸部放療可以提升患者的生存期，這也成為了SCLC的基礎(chǔ)療法。

       直到現(xiàn)在，依托泊苷和卡鉑/順鉑（EP）的組合一直是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，對(duì)于SCLC患者來說，只有化療組合，是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

       核心原因在于，小細(xì)胞肺癌對(duì)于初始的放化療非常敏感，但容易產(chǎn)生耐藥，大部分患者最終會(huì)因疾病復(fù)發(fā)而死亡。局限期SCLC患者的預(yù)后通常較差，診斷后的5年存活率僅為15%至30%。

       雖然小細(xì)胞肺癌只占肺癌的15%左右，但由于肺癌患者規(guī)模過于龐大，這部分患者的數(shù)量也并不燒。每年在中國(guó)有約16萬新發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，在美國(guó)約有3.3萬新發(fā)患者。

       在這一背景下，市場(chǎng)亟需更為有效的療法，患者已經(jīng)等待了50年之久。

/ 02/

PD-(L)1站了出來

       率先站出來的，是PD-(L)1。

       小細(xì)胞癌遲遲沒有新突破，受到了諸多因素的限制。例如，異質(zhì)性過于強(qiáng)影響了藥物的開發(fā)。不過，在藥企持續(xù)的研發(fā)攻堅(jiān)之下，萬金油PD-(L)1帶來了不錯(cuò)的效果。

       第一個(gè)突圍的是羅氏，阿替利珠單抗開展的IMpower 133研究率先攻克了廣泛期SCLC。

       IMpower 133研究是一項(xiàng)全球多中心ph1/3研究，旨在評(píng)價(jià)阿替利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EC）化療在廣泛期SCLC一線治療的療效和安全性。

       中位隨訪13.9個(gè)月后，研究達(dá)到主要終點(diǎn)：與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的中位OS延長(zhǎng)了2個(gè)月（12.3 vs 10.3個(gè)月，HR=0.70，95% CI：0.54-0.91）。

       憑借IMpower 133的關(guān)鍵臨床，F(xiàn)DA于2019年3月批準(zhǔn)阿替利珠單抗ES-SCLC 1L適應(yīng)癥，這也是首 個(gè)獲批此適應(yīng)癥的免疫療法。

       隨后，阿斯利康也在該領(lǐng)域成功突圍。阿斯利康的CASPIAN研究，共納入了805例廣泛期SCLC患者。度伐利尤單抗+EP組的中位OS為12.9個(gè)月，較EP組的10.5個(gè)月具有顯著生存優(yōu)勢(shì)（HR=0.75，p=0.0032）。憑借此數(shù)據(jù)，度伐利尤單抗同樣獲批ES-SCLC 1L適應(yīng)癥。

       除了成功突圍廣泛期SCLC，正如上文所說，PD-L1在局限性SCLC也將迎來突破。臨床數(shù)據(jù)顯示，度伐利尤單抗為局限性SCLC患者帶來了不錯(cuò)的治療選擇。對(duì)于接受了標(biāo)準(zhǔn)治療（即同步放化療）且未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局限期SCLC患者，與安慰劑相比，度伐利尤單抗能夠?qū)⑺劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低27%；使用該藥物的患者的中位總生存期（OS）為55.9個(gè)月，而安慰劑組的中位OS為33.4個(gè)月。阿斯利康報(bào)告稱，接受度伐利尤單抗治療的患者3年后的存活比例為57%。

       當(dāng)然，在廣泛期SCLC領(lǐng)域，EP聯(lián)合免疫治療（PD-1/PD-L1單抗）之后，OS的提升約在2~3個(gè)月之間，也只能小幅提升ORR；而在局限性SCLC，度伐利尤的臨床并不完 美，存在一定程度上的爭(zhēng)議。

       正因此，SCLC領(lǐng)域還需要更多的突圍者。

/ 03/

吹響戰(zhàn)斗號(hào)角

       隨著新靶點(diǎn)，新技術(shù)的涌現(xiàn)，SCLC的加速突破，是可以期待的。例如，雙抗就撕開了一道口子。

       今年5月16日，安進(jìn)的DLL3/CD3雙抗tarlatamab獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療SCLC 2L+患者，打破了該領(lǐng)域只有PD-L1新機(jī)制藥物的窘境。

       Tarlatamab的獲批是基于其突出的療效數(shù)據(jù)，經(jīng)治SCLC患者對(duì)于tarlatamab有持續(xù)的響應(yīng)和顯著的生存獲益。

       具體來看，對(duì)于三線以上的SCLC患者，tarlatamab（10mg/100mg）的ORR分別為40%和32%，其中CR分別為1%和8%，DCR分別為70%和62.5%；10mg組的mDOR=9.7 mo，6mo DOR rate=68%，12mo DOR rate=40%。

       另外，tarlatamab（10mg/100mg）分別取得了4.9/3.9 mo的mPFS，和14.3/NE mo的mOS，對(duì)比后線治療的歷史生存數(shù)據(jù)有十分顯著的提升。

       正是憑借在臨床中對(duì)三線以上SCLC患者的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，tarlatamab成功突圍。目前，tarlatamab在小細(xì)胞癌領(lǐng)域的期待，不只是作為末線療法，其同時(shí)開展了二線、一線療法的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)。如果最終tarlatamab拿出驚艷的結(jié)果，無疑可以覆蓋更多前線的SCLC患者。

       不僅是雙抗，包括ADC、CAR-T療法，也在躍躍欲試。隨著臨床的推進(jìn)，其中也必然會(huì)出現(xiàn)突圍者。例如，在ADC領(lǐng)域，第一三共的I-DXd在后線SCLC患者中展現(xiàn)出有效性。

       試驗(yàn)對(duì)于接受≥6.4mg/kg I-DXd治療的患者進(jìn)行了有效性分析（n=21），在mFU=11.7 mo時(shí)，cORR=52.4%（11/21），其中CR=4.8%（1/21），mDOR=5.9 mo，幾乎所有患者接受治療后都出現(xiàn)了腫瘤縮小；患者的mPFS=5.6 mo，mOS=12.2 mo。

       并且，回顧性分析表明，患者的B7-H3表達(dá)量與I-DXd的有效性沒有明確的相關(guān)性，意味著該藥物具有廣泛的覆蓋性。

       2023年10月，默沙東以40億美元首付款、后續(xù)24個(gè)月內(nèi)支付15億美元，以及最高可達(dá)165億美元的銷售里程碑的價(jià)格，與第一三共就三款A(yù)DC達(dá)成了權(quán)益合作。促成這筆交易的管線之一，就是I-DXd。

       當(dāng)然，在這一領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)企業(yè)也不會(huì)缺席。例如，去年11月，傳奇生物與諾華就DLL3 CAR-T療法達(dá)成了11億美元的合作。

       隨著SCLC戰(zhàn)斗號(hào)角的吹響，期待未來國(guó)內(nèi)更多選手，抓住機(jī)會(huì)。