又一家專注CAR-T療法的biotech掀起熱度。
近日，原啟生物宣布，美國FDA已授予公司靶向GPRC5D的CAR-T細(xì)胞注射液OriCAR-017快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)。
前有傳奇生物并購消息滿天飛，后有原啟生物OriCAR-017商業(yè)化進程加快，CAR-T療法的普及程度，正在悄然加快。
何方神圣？
原啟生物原名原能醫(yī)學(xué)，成立于2015年，2019年進入大眾視野。那一年，原能醫(yī)學(xué)獲得了啟明創(chuàng)投將近億元的pre-A輪融資。
隨后在2020年，原啟生物完成了沂景資本、張科創(chuàng)投領(lǐng)投的A輪融資；一直到2023年，原啟生物已經(jīng)融到了B＋輪，領(lǐng)投方也從上海本地的知名VC到外資風(fēng)投機構(gòu)。
該公司目前知名管線主要是兩條：Ori-C101和OriCAR-017。
圖1 原啟生物管線
圖片來源：原啟生物官網(wǎng)
2021年，它的核心管線Ori-C101登陸ASCO，獲得公開發(fā)表，是一個重要的里程碑。Ori-C101是一款靶向GPC3的肝癌適應(yīng)癥藥物，也是其CAR-T療法的得意之作。GPC3在肝癌細(xì)胞表面是過度表達的，根據(jù)相關(guān)研究，GPC3在超過70%的肝細(xì)胞癌中高表達，并且其表達水平隨著HCC惡性程度的增加而升高，因此其可以作為肝癌藥物的理想靶點而存在。而這個靶點也不止CAR-T一種療法在卷，樂普生物和智康弘義的巴靶點GPC3的ADC藥物皆已申報臨床。
Ori-C101作為CAR-T療法治療肝癌，算是HCC領(lǐng)域的重大突破。根據(jù)其初步臨床研究數(shù)據(jù)，在10例可評估受試者中，6例達到部分緩解（PR），3例達到疾病穩(wěn)定（SD），1例疾病進展（PD），達到了60%客觀緩解率，90%疾病控制率。在14例安全性可評估受試者中，僅4例出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等級3，其余均為1-2級CRS，并且未見神經(jīng)毒性和劑量限制性毒性。
目前，Ori-C101正在進行Ib/II期臨床試驗，受試者至少進行了二線治療。
OriCAR-017則是該公司另一款主打產(chǎn)品。雖然與傳奇生物的Carvykti適應(yīng)癥以及療法相同，但靶點并不相同，Carvykti的靶點為BCMA，而OriCAR-017的靶點為GPRC5D。
它是中國首個、全球第二個靶向GPRC5D治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T產(chǎn)品。
該藥的臨床研究數(shù)據(jù)在2022年的ASCO年會和2022年的EHA年會進行了口頭報告，根據(jù)ACSO公布的臨床I期結(jié)果，10名患者全部對OriCAR-017治療反應(yīng)良好?？傮w的客觀緩解率（ORR）為100%，嚴(yán)格完全緩解率（sCR）為80%，非常好的部分緩解率（VGPR）為20%。此外，所有患者在第28天均達到了100%的微小殘留病灶陰性率。
此外，此次臨床的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為10.43個月，中位無進展生存期（PFS）為11.37個月。
該藥的安全性非常不錯，僅有一名患者出現(xiàn)二級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其余全為一級CRS。目前該藥已于中美雙地開展臨床研究。
兩條核心管線之外，其余管線均處于臨床前階段，而治療實體瘤的各管線也暫時沒有確認(rèn)具體的適應(yīng)癥。
國內(nèi)CAR-T單品梳理
CAR-T作為新興療法，擁有值得肯定的療效，也受到許多爭議比如嚴(yán)重不良反應(yīng)，此外，成本昂貴也是其顯著的特點。
但也正是因為昂貴，給了該藥市場非?？捎^的復(fù)合增長率，根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，2024年全球CAR-T市場將達到約66億美元（2019年~2024年的復(fù)合年增長率為55.0%）；2030年將達至218億美元（2024年~2030年的復(fù)合年增長率為22.1%）。
國內(nèi)最負(fù)盛名的CAR-T療法代表，自然是傳奇生物，以及它的代表單品——Carvykti。該藥自從liscenseout后，強生也一直給它進行背書和商業(yè)推廣，給它的銷售額峰值為50億美金。該藥目前在適應(yīng)癥拓展上也不負(fù)眾望，不斷向前線治療推進。今年2月，該藥在歐洲獲批二線治療；4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于二線治療。
很有意思的是，Carvykti目前并沒有在中國獲批。
目前國內(nèi)獲批的CAR-T療法藥物有5款，分別是：復(fù)星凱特旗下的阿基侖賽注射液、藥明巨諾旗下的瑞基奧侖賽注射液、信達生物與馴鹿生物合作研發(fā)的伊基奧侖賽注射液、合源生物旗下的納基奧侖賽注射液及科濟藥業(yè)研發(fā)的澤沃基奧侖注射液。
表1 中國CAR-T獲批上市藥物
數(shù)據(jù)來源：據(jù)公開資料整理
如表格所示，目前上市的藥物適應(yīng)癥皆為血液瘤或白血病，靶點為CD19或BCMA，這也是CAR-T療法面臨的局限性之一。
價格方面，阿基侖賽是我國第一個獲批的CAR-T療法藥物，原研方為吉利德。吉利德財報顯示，2023年其總銷售額達到15億美元。該藥在中國的售價為120萬元，而后期上市的藥物，例如合源生物的納基奧侖賽已經(jīng)把價格打到了百萬以下，為99.9萬元。不過科濟藥業(yè)的新藥澤沃基奧侖賽依然較高，為115萬元左右。
拓展適應(yīng)癥上，已經(jīng)上市的藥物正在積極向自身免疫病適應(yīng)癥拓展，例如信達和馴鹿合研的伊基奧侖賽，今年1月獲得了肌無力適應(yīng)癥的臨床試驗批準(zhǔn)。但靶向CD19的藥物由于靶點原因，很難取得B細(xì)胞疾病以外的突破。
從血液瘤到實體瘤的飛躍
在已經(jīng)商業(yè)化的CAR-T藥物中，靶點主要是BCMA和CD19，后者由于靶點原因拓展適應(yīng)癥較為困難，前者還有自身免疫疾病的想象空間。
不過，CAR-T藥物，大家更關(guān)注的是從血液瘤到實體瘤的突破。
其中非常典型的，自然是上文提到的原啟生物的Ori-C101治療肝癌。而相比原啟生物，科濟藥業(yè)的CT011起源更早：2017年12月28日，該藥獲得了國家藥監(jiān)局的IND許可，為GPC3靶向CAR-T候選產(chǎn)品中全球首個IND，不過目前該管線尚未突破I期試驗階段。
Claudin18.2是CAR-T在實體瘤領(lǐng)域炙手可熱的靶點，該靶點針對的適應(yīng)癥則是經(jīng)典的消化道癌癥：胃癌，胰腺癌等。代表產(chǎn)品則是科濟藥業(yè)的CT041，目前該藥已經(jīng)進入了臨床II期階段。
間皮素也是目前實體瘤領(lǐng)域正在研發(fā)的新興靶點。間皮素是一種腫瘤相關(guān)抗原，在上皮樣間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、膽管癌和胃癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞上過表達，而在大多數(shù)正常組織中幾乎沒有表達。不過，目前該靶點的管線近兩年并未看到巨大突破。
而此外，一些比較經(jīng)典的靶點上，例如肺癌的EGFR，前列腺癌的PSMA上，CAR-T療法也均有涉及。
CAR-T成為主流療法值得期待。
參考來源：原啟生物官網(wǎng)、科濟藥業(yè)官網(wǎng)
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