Hippo信號通路是最早在黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn)的一條與發(fā)育相關(guān)的信號通路，在多種生物體中通過調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、干細(xì)胞自我更新，參與組織發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)維持以及再生修復(fù)等多項(xiàng)生物學(xué)功能。
Hippo信號通路由一系列保守的激酶組成，其核心是一個激酶級聯(lián)反應(yīng)。Mst1/2（果蠅Hippo的同源物）激酶和SAV1形成一種可磷酸化和激活LATS1/2的復(fù)合體。LATS1/2激酶反過來磷酸化并抑制轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ（Hippo通路的兩個主要下游效應(yīng)分子）。去磷酸后，YAP/TAZ轉(zhuǎn)運(yùn)到胞核，并與TEAD1-4及其他轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生相互作用，從而誘導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制凋亡的基因表達(dá)。
Hippo信號通路包含多種腫瘤抑制基因，其異常和突變會導(dǎo)致下游的原癌基因YAP和TAZ的過度活化，是多種腫瘤主要的致癌驅(qū)動因素，并與多種腫瘤耐藥機(jī)制相關(guān)。研究顯示，在所有癌癥類型中，約10%的患者的Hippo通路中發(fā)生了基因改變。
關(guān)于TEAD
轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)結(jié)構(gòu)域(TEAD)蛋白是Hippo信號通路的下游效應(yīng)子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和干細(xì)胞功能。不過TEAD無法單獨(dú)激活轉(zhuǎn)錄，需要輔助激活劑（如YAP、TAZ、VgLL和p160蛋白）的幫助。
TEAD蛋白家族包含TEAD1-4共四種轉(zhuǎn)錄因子，其轉(zhuǎn)錄輸出在腫瘤發(fā)生發(fā)展、遷移、腫瘤代謝、免疫、耐藥等過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TEAD蛋白在胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和、前列腺癌等多種腫瘤中過表達(dá)，且其表達(dá)與患者的不良生存率相關(guān)。此外，調(diào)節(jié)TEAD蛋白的表達(dá)水平可以控制細(xì)胞的增殖和分化，從而實(shí)現(xiàn)組織器官的再生。
TEAD靶向藥進(jìn)展
TEAD被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，全球藥企針對該靶點(diǎn)已研發(fā)出多款在研藥物，如英矽智能的ISM6331（臨床前）、貝達(dá)藥業(yè)的BPI-460372（1期臨床）、Vivace Therapeutics的VT3989（1期臨床）、諾華的IAG933（1期臨床）、Ikena Oncology的IK-930（1期臨床）、同源康醫(yī)藥的TY-1054（臨床前）、羅氏的GNE-7883（臨床前）、勤浩醫(yī)藥的GH658（臨床前）。
ISM6331是一款泛TEAD非共價抑制劑，其新穎分子骨架由英矽智能自有生成化學(xué)平臺Chemistry42生成，具有同類最 佳（best-in-class）潛力。臨床前研究顯示：ISM6331在多個細(xì)胞系中展現(xiàn)出廣譜抗腫瘤效果，在動物模型中低劑量起效，同時具備良好的口服生物利用度以及較大的安全窗。
BPI-460372是貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的新型TEAD小分子抑制劑，今年1月先后在國內(nèi)和美國獲批臨床。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-460372可以特異性靶向Hippo信號通路下游的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TEAD，抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、生存、分化和遷移。此外，該藥在臨床前研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的體外及體內(nèi)活性、優(yōu)秀的藥代動力學(xué)性質(zhì)及良好的安全性。
VT3989是一種口服、高效、選擇性的TEAD棕櫚酰化抑制劑，可阻斷YAP功能，并顯示出良好的臨床前活性。該藥治療惡性間皮瘤富集晚期實(shí)體瘤及其他具有神經(jīng)纖維瘤病2(NF2)突變腫瘤的1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，并亮相2023 AACR。
IK-930是一種新型的TEAD抑制劑，通過與TEAD結(jié)合，阻止促進(jìn)癌癥進(jìn)展的多個基因轉(zhuǎn)錄，曾被FDA授予快速通道資格。臨床前結(jié)果表明，IK-930與奧希替尼聯(lián)合使用可以增加多種EGFRm腫瘤模型中的細(xì)胞凋亡，并改善抗腫瘤活性。2022年10月，Ikena Oncology與阿斯利康達(dá)成一項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，探索奧希替尼聯(lián)合IK-930治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果。
TY-1054是同源康醫(yī)藥獨(dú)立開發(fā)的一款新型TEAD小分子抑制劑，擬用于治療實(shí)體瘤。已有研究結(jié)果顯示，TY-1054在體內(nèi)外表現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)，且具有良好的安全性。
GH658是一款靶向TEAD蛋白棕櫚?；诖淖儤?gòu)抑制劑。在體外試驗(yàn)中，GH658展現(xiàn)出低納摩爾級別的TEAD抑制活性及低納摩爾級別的對NF2缺失的間皮質(zhì)瘤細(xì)胞系的增殖抑制活性。在動物實(shí)驗(yàn)中，GH658每天一次給藥能夠完全抑制NF2突變的CDX模型，并且動物耐受良好，無明顯體重下降。此外，GH658對于多種EGFR-RAS信號通路抑制劑的耐藥模型展現(xiàn)出較好的體內(nèi)療效。而且，GH658在多個種屬中均有較好的PK及安全性質(zhì)。
總結(jié)
TEAD抑制劑已在多項(xiàng)早期研究中顯示出抗腫瘤潛力，但整體來看TEAD抑制劑進(jìn)展緩慢，最快處于1期臨床。我國藥企也積極布局TEAD靶點(diǎn)，如貝達(dá)藥業(yè)、英矽智能、同源康醫(yī)藥、勤浩醫(yī)藥。腫瘤藥市場巨大，是國內(nèi)外藥企積極布局的熱門領(lǐng)域，期待未來TEAD靶點(diǎn)可以早日迎來重大突破。
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