OX40，又稱CD134或TNFRSF4，最初被定義為T細胞活化標記物，后被發(fā)現(xiàn)是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員，主要在活化的效應T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）上表達，也在NKT細胞、NK細胞和嗜中性粒細胞上表達。此外，在腫瘤微環(huán)境中，免疫激活也可導致OX40表達。

       OX40與其配體OX40L結(jié)合有助于提高免疫系統(tǒng)應答能力，一是通過增加效應T細胞和記憶T細胞的存活和擴增，增加細胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌，二是降低Tregs的免疫抑制活性，進一步放大T細胞活化效應。

       鑒于OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤以及移植免疫的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮非常重要的作用，OX40和OX40L 成為國內(nèi)外藥企爭相布局的熱門靶點。

       OX40靶向藥進展

       目前，全球藥企針對OX40已開發(fā)出多款新藥，詳見下表。在研OX40靶向藥包括抑制劑和激動劑，而且其藥物類型多樣，涉及單克隆抗體、雙特異性抗體、融合蛋白。適應癥上，在研OX40靶向藥主要被開發(fā)用于治療腫瘤和自身免疫性疾病。研發(fā)進度上，在研OX40靶向藥大多處于１期臨床。

       具體品種上，Ivuxolimab和Rocatinlimab進展較快，已進入３期臨床。其中Ivuxolimab是一種針對OX40的人源化IgG2單克隆抗體激動劑。研究顯示Ivuxolimab通常在臨床相關劑量下具有良好的靶向免疫激活耐受性，具有初步的抗腫瘤活性，并可作為聯(lián)合療法使用。

       Rocatinlimab是一款潛在首 創(chuàng)抗OX40全人源單克隆抗體，采用協(xié)和麒麟專有的POTELLIGENT技術，降低了抗體糖鏈結(jié)構中的巖藻糖成分，從而增強其抗體依賴性細胞毒 性作用（ADCC）。2021年6月，安進從協(xié)和麒麟引進Rocatinlimab，獲得該藥在除日本外全球所有市場的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。

       目前，Rocatinlimab治療中重度特應性皮炎的2期臨床試驗已達到主要終點--與安慰劑相比，16周后，接Rocatinlimab治療的患者濕疹面積和嚴重程度指數(shù)（EASI）評分獲得統(tǒng)計顯著改善。

       具體數(shù)據(jù)為：600 mg每兩周（Q2W）組EASI降低57.4%，600mg Q4W組降低49.7%，300 mg Q2W組降低61.1%，150 mg Q4W組降低48.3%，安慰劑組降低15%（所有劑量組與安慰劑相比，P<0.001）。此外，所有治療組也在關鍵性次要終點獲得改善，包括達到EASI評分比基線降低至少75%的患者比例等。而且，在16周之后，Rocatinlimab的療效繼續(xù)改善。

       BGB-A445、BAT6026等處于２期臨床。其中BGB-A445是百濟神州自主研發(fā)的一款新型OX40激動劑，其不阻斷OX40-OX40L結(jié)合，保持抗原遞呈細胞OX40L的信號 ，天然配體刺激達到OX40最 大程度激活，在包括 PD-1 耐藥模型在內(nèi)的臨床前模型中表現(xiàn)出廣泛的單藥療效。目前，BGB-A445聯(lián)合替雷利珠單抗治療實體瘤的臨床試驗已進入2期。

       BAT6026是百奧泰開發(fā)的無巖藻糖基化的全人源抗OX40單克隆抗體，擬用于治療晚期惡性實體瘤和特應性皮炎。目前，該藥已完成腫瘤的1期臨床試驗爬坡，最高劑量組為10mpk，未觀察到DLT。在自身免疫性疾病模型中，BAT6026的動物體內(nèi)藥效評價采用了人PBMC重建的NCG小鼠的GVHD模型。實驗結(jié)果表明，高中低劑量BAT6026治療的GVHD小鼠的存活率都是100%，且?guī)缀鯚oGVHD癥狀。

       IMG-007是一款靶向OX40的新型拮抗性單克隆抗體，最初由和黃醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)響生物擁有其全球權利的獨家選擇權。因Fc區(qū)經(jīng)過生物工程改造，IMG-007具有超長半衰期但沒有抗體依賴性細胞介導的細胞毒 性 (ADCC) 效應。在健康成人的單次給藥劑量遞增研究中，IMG-007顯示的半衰期超過了傳統(tǒng)IgG抗體的平均半衰期。而且，IMG-007在高達600 mg的劑量下耐受性良好，沒有嚴重或重度不良事件，也沒有發(fā)熱或寒顫的報告。

       BMS-986178是一種全人源抗OX40的IgG1類單克隆抗體，臨床前研究結(jié)果顯示其與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，可提高抗腫瘤活性。1期臨床試驗證實：BMS-986178與納武利尤單抗或伊匹木單抗聯(lián)用的給藥劑量-體內(nèi)暴露水平成線性藥代動力學，也能增加CD4+/CD8+效應細胞的增值。已公布的BMS-986178單藥或與納武利尤單抗和/或伊匹木單抗聯(lián)合治療實體瘤的臨床研究數(shù)據(jù)顯示：BMS-986178單藥或與納武利尤單抗和/或伊匹木單抗安全性可控，但療效沒有達到優(yōu)于納武利尤單抗和/或伊匹木單抗的預期。

       Telazorlimab是一種抗OX40的人源化單克隆抗體。已公布的Telazorlimab治療特應性皮炎的2a期結(jié)果顯示：第71天，Telazorlimab治療組在濕疹面積和嚴重程度指數(shù)（EASI）評分較基線改善≥50%的患者比例為76.9%（20/26），顯著高于安慰劑組的37.5%（3/8）。

       安全性方面，Telazorlimab組（63.0%）和安慰劑組（63.0%）的治療期不良事件（TEAEs）發(fā)生率相當。最常報告的TEAEs是頭痛，但兩組間無臨床意義上的差異。

       MEDI-6469、INBRX-106等處于１期臨床。其中INBRX-106是科望生物從Inhibrx引進的一款靶向激活OX40的六價抗體，具有更強的免疫激活能力。在臨床前動物腫瘤模型中，INBRX-106顯示出較好的單藥抗腫瘤藥效，同時還具有良好的PD-1協(xié)同作用。

       KN052是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1/OX40雙特異性抗體，能夠同時識別PD-L1與OX40，可有效阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，并激活OX40信號通路。臨床前研究顯示，KN052具有可接受的藥代動力學與安全性，抗腫瘤活性明顯強于兩個單靶點對照抗體單用及聯(lián)用。

       HLX51為復宏漢霖自主研發(fā)的抗OX40激動型人源化單克隆抗體，今年3月在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤和淋巴瘤。臨床前研究結(jié)果顯示，HLX51可顯著抑制腫瘤生長，具有良好的耐受性和安全性。

       HFB-3010是一款針對OX40的第二代潛在best-in-class全人源IgG1類激動性抗體，具有優(yōu)化的藥理學特性。與第一代抗OX40抗體不同，HFB-3010的激動活性在內(nèi)源性配體OX40L存在下進一步增強，其獨特的結(jié)合表位使OX40受體下調(diào)作用最小化，并且在人源OX40敲入小鼠腫瘤模型中顯示出比對照抗體更強的抗腫瘤活性。

       EMB-09是基于岸邁生物專有的FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem）技術自主研發(fā)的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和PD-L1的相互作用并通過PD-L1介導的交聯(lián)反應有條件地激活OX40信號通路。其OX40結(jié)合位點的選擇以及對Fc區(qū)域的優(yōu)化，使EMB-09在同類產(chǎn)品中具備明顯的差異化優(yōu)勢。同時，EMB-09在增強T細胞活化的同時可大幅減少非腫瘤環(huán)境下的非特異性免疫細胞的激活。該分子在臨床前體外和體內(nèi)模型都展示出比PD-L1或OX40單抗以及兩個單抗聯(lián)用更好的免疫細胞激活能力和抗腫瘤活性，顯示出雙抗分子獨特的協(xié)同效應。

       MEDI0562是一款靶向OX40的人源化單克隆抗體。已公布的MEDI0562聯(lián)合durvalumab（durva，PD-L1單抗）或tremelimumab（treme，CTLA-4單抗）治療經(jīng)治晚期實體腫瘤的臨床試驗結(jié)果顯示：在晚期實體瘤患者中，MEDI0562聯(lián)合durva或treme組間安全性相似，且MEDI0562+durva顯示出臨床活性。

       IBI101是信達生物制藥研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權的OX40激動劑，擬用于治療多種實體腫瘤。臨床前研究數(shù)據(jù)證實，IBI101作用機制明確，能顯著增強效應T細胞的活化，并介導調(diào)節(jié)性T細胞的清除，從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用。與已公開的同類靶點抗體相比，IBI101具有更強的活化T細胞能力和抗腫瘤效果。

       STAR-0310是一種結(jié)合YTE半衰期延長技術的單克隆抗體OX40拮抗劑，具有良好的差異化安全性和耐受性。今年10月，Astria Therapeutics與Ichnos Sciences達成一項全球獨家許可協(xié)議，獲得靶向OX40研發(fā)產(chǎn)品組合，用于治療特應性皮炎（AD），以及其他過敏反應和免疫疾病。

       總結(jié)

       整體來看，OX40是腫瘤和自身免疫性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點，但該領域目前還沒有任何藥物獲批上市，不過輝瑞的Ivuxolimab和安進巨資引進的Rocatinlimab已進入３期臨床。我國藥企也積極布局OX40靶點，但大多處于１、２期臨床，其中百濟神州的BGB-A445、百奧泰的BAT6026和創(chuàng)響生物的IMG-007進展較快，已進入２期臨床。期待在藥企的不懈努力下，OX40靶點早日迎來首 款藥物。