8月10日，強(qiáng)生宣布美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)該公司GPRC5D/CD3雙抗TALVEY™（talquetamab）上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者先前至少接受過(guò)4種治療，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38抗體。

圖1. TALVEY™獲FDA批準(zhǔn)上市

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       Talquetamab及強(qiáng)生布局

       Talquetamab是一款first-in-class現(xiàn)貨型雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體，能同時(shí)靶向多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞上的GPRC5D和T細(xì)胞上的CD3。GPRC5D名為G蛋白偶聯(lián)孤兒受體，是一種新的藥物靶點(diǎn)，其在惡性漿細(xì)胞上過(guò)表達(dá)，在正常組織的表達(dá)僅限于皮膚(毛囊和小汗腺)和睪丸(輸精小管)，且其表達(dá)水平與靶點(diǎn)BCMA相對(duì)獨(dú)立。Talquetamab通過(guò)激活CD3陽(yáng)性T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)GPRC5D陽(yáng)性MM細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

       圖2. Talquetamab作用機(jī)制示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       Talquetamab于2022年6月獲得美國(guó)FDA授予的治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)成人患者突破性療法資格，這些患者此前至少接受過(guò)4種治療方案，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38抗體。2021年5月和2021年8月，talquetamab分別被美國(guó)FDA和歐盟委員會(huì)指定為治療多發(fā)性骨髓瘤的孤兒藥。2021年1月，talquetamab獲得了歐盟委員會(huì)的PRIME稱號(hào)。

       此次批準(zhǔn)是基于II期MonumenTAL-1研究結(jié)果，旨在評(píng)估皮下注射talquetamab治療R/R MM患者的療效，其中包括既往接受過(guò)至少4種治療且未接受過(guò)T細(xì)胞療法的患者(n=187)，該研究顯示出有意義的總緩解率(ORR)。當(dāng)給藥頻率為每?jī)芍芷は伦⑸?.8 mg/kg時(shí)，73.6%的患者(95%置信區(qū)間[CI]，范圍為63.0-82.4)達(dá)到ORR。從受試者首次出現(xiàn)緩解開始，中位隨訪時(shí)間接近6個(gè)月(范圍0-9.5個(gè)月)，58%的患者獲得了非常好的部分緩解(VGPR)，其中33%的患者獲得了完全緩解(CR)。

       截至目前，在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，強(qiáng)生已有4款藥物獲批上市，構(gòu)建起全面優(yōu)勢(shì)：

         •  小分子蛋白酶體抑制劑——Bortezomib（硼替佐米）；

         •  靶向CD38的單抗——Daratumumab（達(dá)雷妥尤單抗）；

         •  靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法——Cilta-cel（西達(dá)基奧侖賽）；

         •  靶向BCMA/CD3的雙特異抗體——teclistamab。

       Talquetamab將會(huì)是其MM領(lǐng)域另一款寄予厚望的產(chǎn)品。MM賽道是強(qiáng)生重點(diǎn)布局領(lǐng)域，在未來(lái)通過(guò)單/雙抗、細(xì)胞療法、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞聯(lián)合策略，強(qiáng)生的目標(biāo)是重新定義MM的治療模式。

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       GPRC5D：多發(fā)性骨髓瘤熱門靶點(diǎn)

       多發(fā)性骨髓瘤作為血液腫瘤領(lǐng)域第二大常見惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，目前它仍然有著巨大的未滿足臨床需求。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球MM患病人數(shù)在2016年達(dá)到41萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2024年患病人數(shù)將增加至約53萬(wàn)人，將于2030年增加至約66萬(wàn)人。由于中國(guó)老齡人口的快速增加，我國(guó)MM患者人數(shù)也將呈快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2024年我國(guó)MM患者人數(shù)將達(dá)到16.7萬(wàn)人。

       這巨大的臨床需求同時(shí)推動(dòng)著MM市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)，根據(jù)Fortune Business Insights的報(bào)告，2018年全球多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)規(guī)模為約195億美元，預(yù)計(jì)到2026年將達(dá)到約310億美元，預(yù)測(cè)期間年復(fù)合增長(zhǎng)率將為6.0%。在如此龐大的市場(chǎng)規(guī)模和臨床需求下，多發(fā)性骨髓瘤無(wú)疑是各大藥企的“兵家必爭(zhēng)之地”。

       目前，臨床上針對(duì)MM的靶向治療方法，主要包括：沙利度胺等免疫調(diào)節(jié)藥物、卡非佐米等蛋白酶體抑制劑、抗CD38單抗以及靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法等。

       對(duì)于治療有效的大多數(shù)初治MM患者，在經(jīng)過(guò)疾病穩(wěn)定期后也會(huì)不可避免地進(jìn)入復(fù)發(fā)、難治階段。尤其是對(duì)于BCMA低表達(dá)或陰性相關(guān)的復(fù)發(fā)病例，靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法雖已獲批上市，但這類藥物的療效也并不容樂(lè)觀。鑒于MM疾病領(lǐng)域存在的未被滿足的需求，研究者將目光投向了全新靶點(diǎn)GPRC5D上。

       G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），也稱為七次跨膜受體或七螺旋受體，是真核生物中最大和最多樣化的膜受體蛋白家族。GPCRs在人體內(nèi)發(fā)揮著一系列的重要功能，其活性的變化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)通路異常。GPCRs種類繁多，僅人類基因就編碼約1000種。GPCRs傳遞多種信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯后調(diào)控等生物反應(yīng)，影響對(duì)炎癥、心血管疾病、癌癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展。

       圖3. GPRC5D的結(jié)構(gòu)

       GPRC5D屬于GPCRs的一種孤兒受體，全稱為G蛋白偶聯(lián)受體C類第5組成員D(G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D)，人和小鼠的GPRC5D分別由300個(gè)和345個(gè)氨基酸組成，具有約30-50個(gè)氨基酸的短氨基末端結(jié)構(gòu)域，其配體和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未確定。

       在正常組織中，GPRC5D僅表達(dá)于有免疫赦免性的毛囊區(qū)域，但在原代多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞表面高表達(dá)。數(shù)據(jù)顯示，65%的MM患者(54/83)中GPRC5D的表達(dá)超過(guò)閾值，表明GPRC5D是MM治療的潛在靶點(diǎn)。

       圖4. GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)，來(lái)源：Smith et al

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       GPRC5D靶點(diǎn)藥物研究現(xiàn)狀

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，截至到目前，全球范圍內(nèi)已公布的靶向GPRC5D的藥物共有20款左右。GPRC5D目前已有雙抗、三抗、ADC、CAR-T細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞等藥物形式，部分藥物已進(jìn)入臨床階段，擬開發(fā)適應(yīng)癥都是多發(fā)性骨髓瘤。目前，強(qiáng)生的GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab遙遙領(lǐng)先，已經(jīng)獲批上市，未來(lái)一段時(shí)間或?qū)⒂瓉?lái)GPRC5D藥物上市熱潮。

       表1. 部分全球在研GPRC5D靶點(diǎn)藥物整理，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       維志立博

       LBL-034

       LBL-034是維志立博研發(fā)的一款人源化IgG1亞型非對(duì)稱型的雙特異性抗體，可同時(shí)靶向GPRC5D和CD3。該產(chǎn)品通過(guò)連接CD3+T細(xì)胞和表達(dá)GPRC5D的骨髓瘤細(xì)胞，引起T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

       LBL-034雙抗采用了獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)，可使LBL-034以較高的結(jié)合力特異性結(jié)合到表達(dá)GPRC5D的腫瘤細(xì)胞上，并且減少了對(duì)T細(xì)胞的非特異性激活的風(fēng)險(xiǎn)，從而增強(qiáng)了抗腫瘤療效和降低了潛在的免疫毒 性風(fēng)險(xiǎn)。非臨床研究結(jié)果顯示，LBL-034具有較好的抗腫瘤效果及安全性。

       近日，LBL-034治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的首次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，分別獲得了NMPA和FDA的批準(zhǔn)。

       禮新醫(yī)藥

       LM305

       LM305是禮新醫(yī)藥基于獨(dú)家平臺(tái)自研的第二款A(yù)DC，是國(guó)內(nèi)首 款GPRC5D靶向大分子新藥，也是全球首 款進(jìn)入臨床階段的GPRC5D ADC，由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細(xì)胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E（MMAE）組成，目前處于多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床。

       今年5月12日，禮新醫(yī)藥宣布與阿斯利康達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，以6億美元的總交易額將LM-305的全球研究、開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授權(quán)后者。

       雅科生物

       GPRC5D CAR-T療法

       由上海雅科生物科技有限公司研發(fā)的GPRC5D CAR-T細(xì)胞療法目前處于II期臨床，近日，采用該項(xiàng)技術(shù)治療多發(fā)性骨髓瘤的重大醫(yī)學(xué)成果，已被國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Journal of Clinical Oncology》（影響因子50.717）接收發(fā)表。

       該研究采用國(guó)際領(lǐng)先的GPRC5D CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)，成功治療了33例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，并獲得91%的總反應(yīng)率（ORR）的優(yōu)異療效。其中，在既往接受過(guò)BCMA CAR-T細(xì)胞治療的9例患者中，反應(yīng)率為100%。

       小    結(jié)

       GPRC5D是繼BCMA后又一個(gè)優(yōu)秀的靶向治療RRMM的靶點(diǎn)，目前僅有強(qiáng)生talquetamab這一款藥物獲批上市，其他布局企業(yè)大多處于早期臨床階段，賽道并不擁擠，雙抗/三抗、ADC、細(xì)胞療法等多樣的藥物形式更為GPRC5D靶點(diǎn)帶來(lái)了無(wú)限的可能性。

       期待更多以GPRC5D為靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)傳來(lái)好消息，給RRMM患者帶來(lái)治療曙光。

       參考資料：

       1.Mailankody S, et al.. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1196-1206. doi: 10.1056/NEJMoa2209900.

       2.Anti–G Protein–Coupled Receptor, Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial. JCO. 2023 Jan. 13. Accepted.

       3.Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.

       4.GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.

       5.各公司官網(wǎng)