日前，蘇州鑫康合生物醫(yī)藥科技有限公司1類新藥「XKH002注射液」在國內(nèi)首次獲得臨床試驗默示許可，用于治療晚期實體瘤。
XKH002是鑫康合生物醫(yī)藥自主開發(fā)的重組抗B7-H4的阻斷性人源化IgG4單克隆抗體，可以有效阻斷B7-H4介導的對T細胞增殖和免疫反應的抑制作用，有望治療對PD-1/PD-L1抗體治療不響應或者耐藥的腫瘤患者。2023年2月，XKH002在美國獲批臨床。
關于B7-H4及其研究進展
B7-H4，又稱B7S1，屬于B7家族，是I型跨膜蛋白，由一個信號肽區(qū)、一個胞外區(qū)、一個跨膜區(qū)和一個胞內(nèi)區(qū)組成，2003年首次發(fā)現(xiàn)。人類B7-H4 mRNA在多種組織，如肝 臟、骨骼肌、腎 臟、胰 腺、前列腺、胃、脾、肺等中廣泛表達，但B7-H4蛋白卻在大多數(shù)正常組織中都檢測不到。
B7-H4 廣泛表達于多種腫瘤和組織，一些炎癥因子的微環(huán)境能夠促進腫瘤細胞及單核細胞、巨噬細胞上B7-H4分子的表達。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4在癌癥發(fā)生和癌癥免疫中發(fā)揮重要作用，實驗證明其調(diào)節(jié)T細胞的分化，抑制其分化為效應T細胞，介導腫瘤的免疫逃逸。B7-H4阻斷效應T細胞的炎癥功能，減少IFNγ等細胞因子的產(chǎn)生，并抑制其增殖。相反，B7-H4促進Treg功能，促進IL-10等免疫抑制因子分泌。B7-H4還調(diào)節(jié)T細胞的分化，抑制其分化為效應T細胞，促進免疫抑制Tregs的產(chǎn)生。
作為抗癌藥研發(fā)的潛力靶標，目前全球多家藥企布局B7-H4靶點，詳見下表。在研B7-H4靶向藥大多處于1期臨床，最快處于2期臨床。藥物類型上，B7-H4靶向藥涉及單抗、雙抗、ADC。
在研B7-H4靶向單抗中，NC-762進展較快，2021年7月其針對肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潛在腫瘤類型的1/2期臨床試驗啟動。
在研B7-H4靶向ADC中阿斯利康的AZD8205進展最快。AZD8205是首 個利用阿斯利康專有l(wèi)inker技術構建的ADC，由新型拓撲異構酶1抑制劑(TOP1i)-linker-B7-H4靶向抗體構成，不但可以直接殺傷B7-H4陽性腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞，還可通過旁觀者效應殺死周圍B7-H4成陰性的癌細胞。
在小鼠的三陰性乳腺癌模型中，AZD8205單次靜脈給藥就獲得了69%的總緩解率，36%達到了完全緩解。在B7-H4高表達和DNA損傷修復缺陷的腫瘤模型中，還表現(xiàn)出更強的抗腫瘤活性。
2023年AACR公布的數(shù)據(jù)顯示：在PARP抑制劑耐藥或低B7-H4表達PDX模型中，AZD8205聯(lián)合AZD5305比單一療法表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性。而且，AZD8205與抗PD-L1抗體聯(lián)用時同樣增強了抗腫瘤療效。
Mersana Therapeutics的XMT-1660、豪森藥業(yè)的HS-20089和Seagen的SGN-B7H4V均處于1期臨床。其中XMT-1660是Mersana利用其專有Dolasynthen平臺和DolaLock技術開發(fā)的ADC，其藥物與抗體比率為6，有效載荷是Mersana的DolaLock微管抑制劑，具有可控的旁觀者效應。
2022年9月，XMT-1660被FDA授予治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的快速通道認定。
HS-20093是目前進展最快的國產(chǎn)B7-H4靶向ADC，臨床前研究中在體外和體內(nèi)抑制表達B7-H4的腫瘤細胞生長，2021年11月啟動1期臨床。
在研B7-H4靶向雙抗中GEN-1047進展最快，該藥是一款利用DuoBody平臺設計的靶向CD3/B7-H4的雙特異性抗體，目前處于2期臨床。
和鉑醫(yī)藥開發(fā)了兩款B7-H4靶向雙抗，其中HBM7008是首 個B7-H4/4-1BB雙抗，目前處于1期臨床。HBM7008由和鉑醫(yī)藥創(chuàng)新的免疫細胞銜接器HBICE平臺開發(fā)，具有獨特的腫瘤表達特異性和免疫調(diào)控活性，有望在PD-L1陰性或?qū)D-1/PD-L1免疫治療藥物耐藥性的患者中產(chǎn)生更好的療效。此外，憑借新型生物學作用機制及雙抗設計，HBM7008還有望避免4-1BB可能引發(fā)的肝毒 性風險。
2023年2月，和鉑醫(yī)藥與Cullinan Oncology簽訂授權及合作協(xié)議，授予Cullinan Oncology在美國（包括哥倫比亞特區(qū)和波多黎各）開發(fā)及商業(yè)化HBM7008的獨家許可權，交易金額達6.25億美元。
HBM7004是B7-H4/CD3靶向雙抗，采取獨特的2+1非對稱結(jié)構設計和更安全的CD3 結(jié)合域，目前處于臨床前階段。
總結(jié)
與同家族B7-H3靶點相比，B7-H4靶點在研藥物數(shù)量和進度均較慢，但近年來B7-H4靶向藥研發(fā)也逐漸火熱起來。在研B7-H4靶向藥藥物類型多樣，我國和鉑醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、鑫康合生物醫(yī)藥等企業(yè)均在積極布局，其中和鉑醫(yī)藥的HBM7008已順利出海。期待未來B7-H4靶點可以有藥物早日獲批上市，造福廣大腫瘤患者。
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