5月24日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)最新公示，羅氏（Roche）遞交的恩曲替尼膠囊的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于NTRK融合陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤兒童患者。公開(kāi)資料顯示，恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的強(qiáng)效選擇性抑制劑，已在中國(guó)獲批治療實(shí)體瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等適應(yīng)癥。

       恩曲替尼（entrectinib）是一款靶向泛TRK蛋白及ROS1酪氨酸激酶的強(qiáng)效選擇性的抑制劑，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性，能夠穿過(guò)血腦屏障，通過(guò)阻斷ROS1和NTRK激酶的活性，造成ROS1陽(yáng)性或NTRK陽(yáng)性癌細(xì)胞死亡。2022年7月，恩曲替尼首次在中國(guó)獲批，用于治療攜NTRK融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤患者；2022年8月在中國(guó)獲批用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

       NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一個(gè)基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞異?；钚?，驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生。比如目前，嬰兒纖維肉瘤，先天性中胚層腎病和分泌性乳腺癌都顯示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因發(fā)生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因發(fā)生了融合。

       目前已發(fā)現(xiàn)NTRK融合存在于超過(guò)25類癌癥中，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等，成人和兒童患者都可能存在。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌樣癌，及嬰兒纖維肉瘤的突變頻率高達(dá)75%。

圖片出自全球腫瘤醫(yī)訊

       ROS1是一種編碼受體酪氨酸激酶的基因，與間變性淋巴瘤激酶（ALK）結(jié)構(gòu)相似，是NSCLC明確的一種少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因，中國(guó)人群中的發(fā)病率在1%-3%之間，融合（重排）是ROS1基因的主要變異類型。ROS1融合陽(yáng)性NSCLC患者在疾病確診時(shí)，發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者比例高達(dá)40%。

       恩曲替尼在一項(xiàng)名為STARTRK-NG的1/2期研究中取得積極結(jié)果，證明了該藥用于21歲以下兒童和青少年NTRK、ROS1或ALK基因融合陽(yáng)性的復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤患者的療效。35例患者接受恩曲替尼治療并進(jìn)行療效評(píng)估，中位年齡為7歲（4.9個(gè)月~20歲）。17例基因融合陽(yáng)性者客觀緩解率（ORR）為76%（13/17），其中原發(fā)性CNS腫瘤患者的ORR為70%（7/10），顱外實(shí)體瘤患者的ORR為86% （6/7）。恩曲替尼在兒童和青少年患者中的總體安全性與既往觀察結(jié)果一致，試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良事件為貧血和體重增加。

       TRK抑制劑：第一代兩強(qiáng)爭(zhēng)霸，新一代強(qiáng)勢(shì)涌入

       目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有兩個(gè)，分別是拜耳的拉羅替尼（2018年11月被FDA批準(zhǔn)上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批準(zhǔn)上市）。

       經(jīng)拉羅替尼或恩曲替尼第一代TRK抑制劑治療后，可能會(huì)出現(xiàn)一定的靶向耐藥（主要涉及NTRK1/NTRK3）及脫靶耐藥現(xiàn)象。幸運(yùn)的是，某些耐藥突變可以被第二代TRK抑制劑克服（進(jìn)入臨床的TRK抑制劑詳見(jiàn)下表），包括已經(jīng)進(jìn)入臨床3期的Repotrectinib（TPX-0005）和Taletrectinib，臨床2期的Selitrectinib（LOXO-195）和ICP-723等。未來(lái)將會(huì)有更多TRK抑制劑"涌入"，而針對(duì)

       TRK抑制劑耐藥機(jī)制的探索和臨床研發(fā)，耐藥問(wèn)題也有望得到進(jìn)一步解決。

       國(guó)內(nèi)外TRK抑制劑研發(fā)情況整理

       瑞普替尼（Repotrectinib）

       Repotrectinib是美國(guó)Turning Point Therapeutics公司開(kāi)發(fā)了一種新一代口服多靶點(diǎn)靶向藥，由再鼎醫(yī)藥引入國(guó)內(nèi)，享有大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)。Repotrectinib是一種經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的低分子量大環(huán)TKI，具有高度選擇性，對(duì)ROS1，NTRK和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能夠克服臨床中出現(xiàn)的所有已知ALK，ROS1和NTRK耐藥問(wèn)題。目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK陽(yáng)性的各類實(shí)體瘤中顯示出強(qiáng)大的抗癌活性。此前，Repotrectinib已獲七項(xiàng)FDA加快審批通道認(rèn)定，包括2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。今年5月，瑞普替尼（Repotrectinib）被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，適應(yīng)癥為治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

       他雷替尼（Taletrectinib）

       Talectrectinib是新一代ROS1和NTRK雙靶點(diǎn)小分子抑制劑，可穿越血腦屏障，用于治療一線或二線治療ROS1突變陽(yáng)性肺癌以及NTRK融合實(shí)體瘤患者。2022年3月1日，信達(dá)生物與葆元醫(yī)藥共同宣布，他雷替尼（Taletrectinib，DS-6051b，AB-106）已經(jīng)被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品評(píng)審中心（CDE）列入突破性治療藥物名單，用于既往未接受過(guò)ROS1抑制劑治療的、以及接受過(guò)ROS1抑制劑治療的ROS1融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者。

       Selitrectinib

       Selitrectinib是Loxo Oncology公司開(kāi)發(fā)的新一代TRK抑制劑。此前，這款"廣譜"抗癌藥已經(jīng)在治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者方面顯示出優(yōu)異的療效，并且它還能夠治療對(duì)口服TRK抑制劑拉羅替尼產(chǎn)生抗性的實(shí)體瘤患者。根據(jù)selitrectinib在早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)的結(jié)果，在20名已經(jīng)接受過(guò)一種TRK抑制劑治療，并且對(duì)它產(chǎn)生抗性的實(shí)體瘤患者中，候選藥獲得了45%的客觀緩解率（ORR）。這一研究雖然還處于早期臨床階段，但是它表明selitrectinib可能幫助解決那些對(duì)已有TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的實(shí)體瘤患者的未竟醫(yī)療需求。

       根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站，目前該產(chǎn)品正在兒童和成人癌癥患者中進(jìn)行一項(xiàng)包括劑量遞增和擴(kuò)展的1期試驗(yàn)與2期試驗(yàn)兩個(gè)部分的研究。

       ICP-723

       ICP-723是諾誠(chéng)健華在全球擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，用于治療攜帶 NTRK 融合基因的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肉瘤等，以及對(duì)第一代TRK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者。在II期推薦劑量（RP2D）水平進(jìn)行治療的NTRK基因融合陽(yáng)性的患者中，ICP-723顯示了良好的安全性和有效性。在青少年患者中首次開(kāi)展臨床研究后，諾誠(chéng)健華也將ICP-723擴(kuò)展至兒童患者（2周歲到12周歲）。在2022年ASCO大會(huì)上公布了ICP-723初步臨床數(shù)據(jù)，17 名處于 I 期劑量遞增的患者接受 ICP-723 治療，其中6名為NTRK融合陽(yáng)性的患者。6例NTRK融合患者中，總客觀緩解率（ORR，靶病灶縮小30%以上）為66.7%（4例），疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，這意味著6例NTRK融合陽(yáng)性的患者在接受ICP-723治療后，病情都得到了有效控制，病灶穩(wěn)定或顯著縮小。值得一提的是，1名腦轉(zhuǎn)移的患者也達(dá)到了部分緩解，腦部靶病灶從 10 毫米縮小到 3 毫米。并且所有達(dá)到部分緩解的患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍持續(xù)響應(yīng)。

       參考來(lái)源

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 羅圣全®又一新適應(yīng)癥在中國(guó)獲批！ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者再獲新希望. Retrieved Aug 15 , 2022. 

       3. Ami V. Desai, et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. 2020 ASCO Annual Meeting.

       4.https://www.innocarepharma.com/en/media/press- release/20210831/

       5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3106