日前，渤健與lonis聯(lián)合開發(fā)的反義寡核苷酸（ASO）療法Qalsody（tofersen）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側(cè)索硬化（SOD1-ALS），成為首 款針對(duì)遺傳性ALS的基因靶向療法，也是首 款基于生物標(biāo)志物加速批準(zhǔn)的ALS療法。

       所謂ASO，即是經(jīng)過化學(xué)修飾的RNA短鏈，其堿基序列與特定的靶標(biāo)RNA序列互補(bǔ)，進(jìn)入細(xì)胞后按照堿基互補(bǔ)配對(duì)原則與靶標(biāo)序列結(jié)合形成雙鏈結(jié)構(gòu)，從而阻礙靶標(biāo)RNA的翻譯過程，最終阻止致病蛋白的產(chǎn)生。

       Tofersen作為一種反義寡核苷酸藥物，可以與編碼SOD1的mRNA結(jié)合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，進(jìn)而減少突變的SOD1蛋白生成。通過減少有毒SOD1蛋白質(zhì)的數(shù)量，Tofersen可以保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元完整性。

       本次獲批上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗(yàn)、I/II期多劑量爬坡臨床試驗(yàn)、III期臨床試驗(yàn)VALOR以及開放標(biāo)簽擴(kuò)展 (OLE)的研究結(jié)果。

       在之前披露的III期VALOR臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，Tofersen雖然在主要終點(diǎn)ALSFRS-R評(píng)分上并未產(chǎn)生顯著性差別，但是Tofersen在28周內(nèi)降低了腦脊液中的SOD1濃度和血漿中的NfL濃度。NfL是一種神經(jīng)絲輕鏈蛋白，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)，這種神經(jīng)絲輕鏈蛋白在大腦和脊柱周圍的血液和液體中的含量會(huì)升高。

       因此，渤健利用NfL替代終點(diǎn)來(lái)尋求FDA加速批準(zhǔn)。今年3月份，F(xiàn)DA組織召開了咨詢委員會(huì)會(huì)議，討論受試者血漿 NfL濃度的降低，是否能夠合理預(yù)測(cè)SOD1-ALS患者在使用Tofersen后的臨床獲益。最終，專家組以9:0的投票結(jié)果，支持基于NfL生物標(biāo)志物變化，加速批準(zhǔn)Tofersen治療SOD1-ALS患者。

       高致死率疾病，獲批藥物僅四款

       ALS（肌萎縮側(cè)索硬化），又稱漸凍癥，是一種進(jìn)行性且致命的神經(jīng)退行性疾病，是最常見的五種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病之一。ALS由于大腦和脊髓中與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)元退化、死亡，使大腦無(wú)法控制肌肉運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致肌肉逐漸萎縮，最終導(dǎo)致ALS患者失去獨(dú)立性，逐漸失去活動(dòng)、說話、進(jìn)食和呼吸的能力，直至死亡。由于整個(gè)疾病發(fā)展過程中，整個(gè)人像被"凍住"一樣慢慢喪失行動(dòng)能力，因此得名"漸凍癥"。一般來(lái)說，ALS患者的平均預(yù)期壽命為3至5年。

       許多基因被認(rèn)為與ALS有關(guān)，其中SOD1-ALS患者約占2%，美國(guó)患者數(shù)量約為330人。截至目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)4款治療ALS的藥物，除了tofersen，另外3款分別是上世紀(jì)90年代、2017年以及2022年批準(zhǔn)的利魯唑、依達(dá)拉奉和Relyvrio，其中利魯唑和依達(dá)拉奉的效果比較差，對(duì)患者生存和癥狀管理的影響不大。

       Relyvrio是一款苯丁酸鈉和?；撬岫純煞N藥物的復(fù)方制劑，通過靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相關(guān)神經(jīng)元變性途徑，以減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。在II期臨床試驗(yàn)中，根據(jù)ALS功能評(píng)定量表評(píng)估，在6個(gè)月隨機(jī)化階段結(jié)束時(shí)，Relyvrio治療組患者運(yùn)動(dòng)功能下降顯著減緩。另外早期使用Relyvrio可降低死亡、氣管切開術(shù)或永 久輔助通氣在ALS患者中的發(fā)生率。

       由于ALS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其藥物研發(fā)一直困難重重，折戟藥物不在少數(shù)。今年3月份，細(xì)胞動(dòng)力學(xué)公司Cytokinetics宣布，由于其ALS候選藥物Reldesemtiv未能通過第二次計(jì)劃中的中期分析，因此將停止ALS的III期COURAGE-ALS研究。

       Reldesemtiv是新一代快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑（FSTA），可減緩鈣離子從快速骨骼肌纖維內(nèi)的調(diào)節(jié)肌鈣蛋白復(fù)合物中釋放的速率，從而提高肌鈣蛋白對(duì)鈣離子的敏感度，達(dá)到促進(jìn)骨骼肌收縮的目的。

       COURAGE-ALS是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)，研究共入組555例ALS患者，按2:1隨機(jī)分組，分別口服reldesemtiv或安慰劑。主要終點(diǎn)為依據(jù)ALSFRS-R量表評(píng)分，統(tǒng)計(jì)從基線到24周治療后的評(píng)分變化。

       值得期待的藥物

       APB-102

       今年1月份，uniQure和Apic Bio共同宣布，雙方就APB-102的全球開發(fā)達(dá)成許可協(xié)議。uniQure獲得了APB-102的開發(fā)和商業(yè)化的全球權(quán)利。APB-102是一種新型的、一次性鞘內(nèi)給藥基因療法，用于治療SOD1-ALS。APB-102由重組AAVrh10載體組成，該載體表達(dá)微核糖核酸（miRNA），旨在敲低SOD1的表達(dá)，進(jìn)而減緩或潛在逆轉(zhuǎn)SOD1突變患者ALS的進(jìn)展。目前，F(xiàn)DA已授予APB-102孤兒藥和快速通道指定。

       WVE-004

       一家名為WAVELife Sciences的臨床階段的基因藥物公司開發(fā)了一款針對(duì)C9orf72基因突變導(dǎo)致的ALS的ASO藥物WVE-004。這是一種立體純反義寡核苷酸，旨在選擇性靶向含有與C9orf72基因相關(guān)的六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增(G4C2)的轉(zhuǎn)錄變體，從而保留C9orf72蛋白。

       ABSK021

       ABSK021是一款口服、高選擇性集落刺激因子-1受體（CSF-1R）拮抗劑，目前正在開展Ib期臨床研究。臨床前研究表明，抑制CSF-1R可延緩多種ALS動(dòng)物模型中的疾病進(jìn)展。初步臨床數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出ABSK021良好的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特性及對(duì)靶點(diǎn)的有效抑制。

       RAG-17

       RAG-17是一款以SOD1為靶基因的雙鏈小干擾RNA (siRNA)，通過降低SOD1蛋白表達(dá)來(lái)治療SOD1突變所致的ALS患者。多項(xiàng)在小鼠和大鼠ALS模型中完成的藥效研究表明，RAG-17的治療能夠極其顯著地延緩疾病發(fā)病時(shí)間、延長(zhǎng)動(dòng)物的生存時(shí)間和改善其運(yùn)動(dòng)功能。

       隨著對(duì)ALS遺傳驅(qū)動(dòng)因素、異常應(yīng)激反應(yīng)和免疫機(jī)制等病理因素認(rèn)識(shí)的逐漸深入，ALS療法管線正在迎來(lái)多款藥物，期待更多創(chuàng)新療法研發(fā)順利，為ALS的治療帶來(lái)更多可能性。

       主要參考資料：

       1、 Ionis announced FDA advisory committee voted unanimously for a potential accelerated approval of tofersen for SOD1-ALS. Retrieved April 25, 2023, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-accounces-fda-advisory-committee-voted-unanimously；

       2、 https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/；

       3、 Biogen 'could migrate' from neuroscience to immunology, with $10B 'dry powder'（fiercebiotech）.