作者：肖彥

       "冰桶挑戰(zhàn)"曾經(jīng)在互聯(lián)網(wǎng)上風(fēng)靡一時(shí)，讓更多的公眾了解了一種罕見的疾病--肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），也常被稱為"漸凍癥"，它位列世界五大疑難雜癥之一。在這一挑戰(zhàn)活動的發(fā)起人之一帕特里克·奎恩（Patrick Quinn）的生命中，他與漸凍癥進(jìn)行了長達(dá)7年的頑強(qiáng)抗?fàn)?。然而，最終他未能戰(zhàn)勝病魔，在37歲的年紀(jì)離世。

       奎恩的離世讓人深感痛惜，但他所發(fā)起的"冰桶挑戰(zhàn)"卻在公眾中掀起了對漸凍癥這一罕見病的關(guān)注浪潮。通過這一活動，更多的人開始了解并關(guān)注漸凍癥患者的生活和挑戰(zhàn)，從而推動了社會對這一疾病的認(rèn)知和關(guān)注度的提升。

       一、什么是漸凍癥？

       漸凍癥，醫(yī)學(xué)上稱為肌萎縮側(cè)索硬化（ALS），已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為五大無解疾病之一。這種運(yùn)動神經(jīng)元疾病格外常見，不幸的患者在患病之后的3到5年內(nèi)，往往將面臨癱瘓甚至生命的終結(jié)。ALS的發(fā)病機(jī)制與運(yùn)動神經(jīng)元中突變型超氧化物歧化酶1（SOD1）蛋白和神經(jīng)絲的積累有關(guān)，這凸顯了緩解疾病治療的迫切需要。目前的療法，例如利魯唑和依達(dá)拉奉，只能緩解癥狀。

       二、Toferson上市

       值得注意的是，在2023年4月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一款名為Toferson的反義寡核苷酸（ASO）藥物上市，這一舉措為治療SOD1基因突變的漸凍癥患者帶來了新希望，也是首個(gè)也是唯一一個(gè)針對ALS的基因療法。

       Toferson是一種反義寡核苷酸（ASO），由渤健和lonis共同開發(fā)，專門針對SOD1突變基因產(chǎn)生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產(chǎn)生（圖1）2,5。Toferson通過鞘內(nèi)給藥，直接進(jìn)入脊髓周圍的腦脊液。它進(jìn)入運(yùn)動神經(jīng)元并與SOD1 mRNA特異性結(jié)合，形成RNA-DNA雜合體。這種雜合體是RNase H依賴性雜交體的底物，它會切割RNA鏈，導(dǎo)致突變型SOD1 mRNA的降解。最終使血漿突變型SOD1蛋白和神經(jīng)絲輕鏈減少2。

       當(dāng)SOD1基因發(fā)生突變，錯誤地表達(dá)時(shí)，它會在我們的大腦和脊髓中產(chǎn)生異常的SOD1蛋白。隨著這些異常蛋白的不斷積累，它們會逐漸損害控制身體各種肌肉運(yùn)動的神經(jīng)細(xì)胞。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損或被破壞時(shí)，會釋放神經(jīng)絲，突變SOD1蛋白積累得越多，被殺死的神經(jīng)細(xì)胞就越多，腦脊液和血液中的神經(jīng)絲水平也就越來越高，因此，神經(jīng)絲水平被認(rèn)為是漸凍癥疾病進(jìn)展的重要生物標(biāo)志物。當(dāng)這種傷害積累到一定程度時(shí)，就會引發(fā)漸凍癥的主要癥狀，表現(xiàn)為身體活動變得笨拙、力量減弱以及肌肉萎縮等現(xiàn)象。對于這種攜帶SOD1基因突變的侵襲性漸凍癥患者，他們的ALSFRS-R評分通常每個(gè)月?lián)p失1-1.5分。如果不進(jìn)行治療，預(yù)期該患者的疾病進(jìn)展會非?？?，并在6-12個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，并且很可能在1.5-2年內(nèi)死亡。

       圖一 來源文獻(xiàn)2

       三、Toferson治療SOD1-ALS的安全性和有效性

       關(guān)于Toferson對于治療SOD1-ALS的安全性和有效性如何評估的問題，一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究納入了50例SOD1突變的成年ALS患者。該研究的主要焦點(diǎn)在于對藥物的安全性和藥代動力學(xué)進(jìn)行考察，同時(shí)監(jiān)測治療第85天時(shí)腦脊液中的SOD1蛋白濃度相對于基線的變化情況。結(jié)果顯示，Toferson在治療過程中總體呈現(xiàn)安全特性，并能夠顯著降低腦脊液中SOD1蛋白的水平。

       為了更全面地了解Toferson的安全性和潛在的臨床效益，研究團(tuán)隊(duì)隨后開展了一項(xiàng)更大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究，即VALOR研究。該研究共納入了108例SOD1突變的成年ALS患者。

       在關(guān)鍵的分析數(shù)據(jù)中（n=60），相較于安慰劑組，使用Toferson治療的患者在第28周時(shí)，其在ALSFRS-R評分上的下降程度較基線更小。雖然這一主要指標(biāo)的變化沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著水平（差異1.2分，P=0.97），但在疾病進(jìn)展及臨床功能的多個(gè)次要和探索性評估項(xiàng)目中，觀察到了傾向于Toferson的積極趨勢。

       此外，根據(jù)VALOR研究及開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的12個(gè)月數(shù)據(jù)，早期采用Toferson治療可以減緩患者在運(yùn)動和呼吸功能、肌肉力量以及生活質(zhì)量方面的下降速度。

       四、結(jié)語

       肌萎縮側(cè)索硬化癥，作為一種神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致脊髓和大腦的運(yùn)動神經(jīng)元遭受嚴(yán)重?fù)p傷，最終走向變性和死亡。在這種疾病的發(fā)病過程中，一個(gè)不容忽視的因素便是運(yùn)動神經(jīng)元內(nèi)部突變型SOD1蛋白以及神經(jīng)絲的異常堆積。漸凍癥作為一種復(fù)雜的病癥，其中僅有少數(shù)--大約2%至6%的患者--被確認(rèn)攜帶有SOD1基因的突變。這類特殊的漸凍癥病例多數(shù)情況下呈現(xiàn)出家族遺傳的特性，但值得注意的是，在部分非家族遺傳的散發(fā)性漸凍癥患者中，也觀察到了SOD1基因的突變現(xiàn)象。

       Toferson已獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）與歐洲藥品管理局（EMA）的認(rèn)證許可，被正式批準(zhǔn)為針對攜帶SOD1基因突變的漸凍癥成年患者的治療手段。在針對ALS的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制的研究中，Tofersen的誕生可謂是一場革命性的突破。作為首個(gè)，同時(shí)也是迄今為止唯一的基因療法，它為治療肌萎縮側(cè)索硬化提供了一條全新的途徑。然而，關(guān)于Toferson是否對除了SOD1基因突變以外的漸凍癥類型具有相似療效，目前仍是一個(gè)未知數(shù)，這需要更深入的研究來揭示。

       研究團(tuán)隊(duì)透露，他們接下來的工作重點(diǎn)將聚焦于對接受Toferson治療的患者的詳細(xì)結(jié)果進(jìn)行分析。盡管該藥物在部分患者中取得了積極的治療效果，但并非所有患者都表現(xiàn)出相同的響應(yīng)程度。這背后可能涉及藥物的劑量調(diào)整問題，同時(shí)也不能排除是由于在不同階段的漸凍癥患者中使用該藥物所導(dǎo)致的療效差異。這些問題均是研究團(tuán)隊(duì)接下來需要深入探討和解決的。

       圖二 Toferson（商品名Qalsody）

       參考文獻(xiàn)：

       1.Zhou W, et al. Current insights in the molecular genetic pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci. 2023 Aug 10;17:1189470.

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       3.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會肌萎縮側(cè)索硬化協(xié)作組. 肌萎縮側(cè)索硬化診斷和治療中國專家共識2022. 中華神經(jīng)科雜志. 2022;55(6):581-588.

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       5.https://www.als.org/navigating-als/living-with-als/fda-approved-drugs/tofersen

       6.Miller TM, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1099-1110.

       7.https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-provides-update-tofersen-phase-3-valor

       8.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-provides-update-fda-advisory-committee-meeting-tofersen