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肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）俗稱“漸凍癥”，是一種罕見的進行性神經(jīng)退行性疾病。主要臨床表現(xiàn)為進行性的骨骼肌無力、肌萎縮、肌束顫動和延髓麻痹，會伴隨病程發(fā)展而逐漸惡化，甚至?xí)绊懞粑?，?dǎo)致呼吸困難。
而由于ALS發(fā)病機制尚未明確、缺乏有效動物模型、臨床試驗難度大、療效有限等原因，ALS的藥物開發(fā)之路非常困難。今年3月，Amylyx宣布，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市的Relyvrio（AMX0035）在關(guān)鍵的3期PHOENIX研究中未達到主要終點。這是一種由苯丁酸鈉和牛磺酸二醇組成的復(fù)方制劑，此次3期失敗也使Amylyx決定啟動這一產(chǎn)品的退市申請。
同樣是今年，Denali和賽諾菲合作研發(fā)的RIPK1抑制劑DNL788治療ALS的2期HIMALAYA試驗未能達到主要終點。對于ALS而言今年可謂是非常艱難的一年，一連串的“打擊”又快又猛。
而在這一背景之下，BrainStorm正在再次嘗試獲得足夠支持其候選產(chǎn)品NurOwn獲批上市的數(shù)據(jù)。NurOwn是一種能在體外定向分化出可以分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）的骨髓來源的間充質(zhì)干細胞，在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后可以將多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)細胞因子直接遞送至損傷部位，其用于治療漸凍癥（ALS），從而達到減緩或穩(wěn)定疾病進展的目的。
2023年9月，F(xiàn)DA的細胞、組織和基因療法咨詢委員會（ADCOM）以17:1的投票反對NurOwn上市，稱沒有實質(zhì)性證據(jù)支持其作為輕中度ALS治療的有效性。同時，F(xiàn)DA還認為BrainStorm的制造信息“嚴重不足”。在FDA協(xié)調(diào)后，BrainStorm撤回了BLA申請。
ALS立法事務(wù)團隊的共同負責(zé)人Nicole Cimbura曾表示她對投票結(jié)果感到震驚，她說：“我在我的丈夫Mike身上看到了NurOwn的益處，他曾在2期臨床試驗中接受了這一候選療法，經(jīng)過治療后，Mike能夠?qū)㈦p臂舉過頭頂，在沒有幫助的情況下站立，這些都是他以前無法做到的事情。并且，他的呼吸更加有力了?；蛟SNurOwn并不完美，也不能完全治愈ALS，但是這一候選產(chǎn)品比我們目前擁有的任何東西都好。”
“對賭協(xié)議”，NurOwn再次進行3期臨床
目前BrainStorm已經(jīng)與FDA就3b期臨床試驗的參數(shù)達成一致，該試驗預(yù)計將于2024年底開始。
此前的數(shù)據(jù)顯示，NurOwn的第一個3期試驗在主要療效終點方面未能達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。治療組34.7%的應(yīng)答率僅略好于異常高的27.7%安慰劑應(yīng)答率。然而，在預(yù)先指定的早期疾病患者亞組中，差異要大得多，與安慰劑組的15.6%相比，NurOwn治療組的34.6%具有臨床顯著反應(yīng)。
BrainStorm的高管一致認為，NurOwn的3期失敗原因可能是由于“地板效應(yīng)”，混淆了對患有更晚期疾病的患者的疾病進展測量，當(dāng)測量標(biāo)準(zhǔn)無法捕捉到患者在測量標(biāo)準(zhǔn)底部發(fā)生的進展時，就會出現(xiàn)這種情況，而并非是這一藥物本身存在問題。
對此前3期數(shù)據(jù)的全面分析顯示，NurOwn在病情較輕的患者組中產(chǎn)生了具有臨床意義的療效，在預(yù)先指定的亞組分析中，ALSFRS-S≥35的亞組患者（輕度ALS患者）里，相比于安慰劑組，NurOwn治療組在所有終點都展現(xiàn)出了更好的療效。另外，NurOwn治療后的腦脊液生物標(biāo)志物改善顯著且具有統(tǒng)計學(xué)意義，相較于安慰劑組而言，NurOwn減少了炎癥和神經(jīng)退行的標(biāo)志物，增加了神經(jīng)保護標(biāo)志物。在安全性方面，研究期間有16名參與者死亡，但沒有與治療相關(guān)的死亡。
NurOwn已經(jīng)進行到3期，此前已經(jīng)投入了大量的財力、人力、時間，如果就此打住，無論是尋求出售或者是尋求其他國家的上市，都是非常困難的，對于BrainStorm而言，再進行3b期試驗或許是NurOwn最好的出路。
而這項3b期試驗的主要終點將是修訂后的肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評分（ALSFRS-R）總分從基線到第24周的變化，該試驗還將觀察生存率。同時，該試驗正在特別協(xié)議評估（SPA）下進行的，SPA的承諾是，如果BrainStorm展示了FDA想看到的數(shù)據(jù)，交換條件是讓BrainStorm的藥物獲得批準(zhǔn)。
BrainStorm已經(jīng)完成了與FDA的面對面的C類會議，BrainStorm方認為NurOwn在3b階段的風(fēng)險降低了，因為其背后擁有諸多數(shù)據(jù)支撐，試驗未知數(shù)會被排除在設(shè)計之外。
其中一項涉及患者群體，在咨詢委員會會議期間，BrainStorm高管強調(diào)了對基線ALSFRS-R評分為35分及以上的試驗參與者的亞組分析，該分析表明他們的反應(yīng)優(yōu)于總體人群。3b期試驗將由這些早期疾病患者組成，他們認為“已有數(shù)據(jù)強烈表明早期患者能夠從治療中受益，所以BrainStorm現(xiàn)在想確認這一點”。
試驗的另一個關(guān)鍵方面將是多樣性。BrainStorm將會把重點放在多樣性和其他種族群體上。
總結(jié)
可以看到，盡管發(fā)展道路充滿挑戰(zhàn)，BrainStorm仍堅信NurOwn背后的科學(xué)及其顯著改善患者結(jié)果的潛力。其實，雖然今年以來ALS研發(fā)之路并不順利，但仍有創(chuàng)新藥已經(jīng)成功撞線的例子，如Biogen和Ionis就推出了全球首款針對ALS的小核酸藥物。相信未來，在各界的不斷努力之下，治療ALS的藥物將會被持續(xù)開發(fā)出來。
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