2023年5月3日，禮來宣布其Aβ抗體Donanemab治療阿爾茨海默癥（AD）III期臨床TRAILBLAZWE-ALZ2的最新數(shù)據(jù)，研究達到認知功能下降（iADRS）主要終點，相比于安慰劑，將iADRS延緩了35%。
該消息公布后，禮來股價大漲6%，總市值達到4093億美元，超越諾和諾德（3780.7億美元）成為純藥企市值第一名。
Donanemab是一款在研的靶向被稱為N3pG修飾的Aβ蛋白的抗體藥物，其研發(fā)基于尚未被徹底驗證的"Aβ假說"，即：通過清除患者大腦中的特定蛋白，就能延緩AD患者的疾病進展。
TRAILBLAZER-ALZ2是一項隨機、安慰劑對照、雙盲III期臨床研究，共納入1182例具有中等水平tau蛋白和阿爾茨海默病臨床癥狀的患者，其主要終點為治療76周后患者的iADRS評分變化（即評估患者的認知能力和生活自理能力），該評分結(jié)合了兩種廣泛使用的阿爾茨海默病測量方法來檢測疾病進展和治療效果。關鍵次要終點包括基線至18個月的臨床癡呆評定量表（CDR-SB，評估患者的認知能力）評分、AD協(xié)作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）評分等。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受donanemab治療組患者的iADRS評分下降速度減緩了35%（p<0.0001）；18個月時，donanemab組CDR-SB評分較安慰劑組下降速度減緩了36%（p<0.0001）；ADCS iADL評分顯示，18個月時，donanemab組疾病進展速度延緩了40%（p<0.0001）。Donanemab將患者疾病進展到下一階段的風險降低了39%（HR=0.61; p<0.001）。
安全性方面，donanemab組有24%受試者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關影像學異常-水腫（ARIA-E），安慰劑組則為6.1%；donanemab組有31.4%患者出現(xiàn)腦微出血和淺表鐵質(zhì)沉積（ARIA-H），安慰劑組為13.6%。另外，在這項III期臨床試驗中，有3例患者出現(xiàn)了ARIA相關死亡。
AD由于發(fā)病機制復雜，其藥物研發(fā)一直是"黑洞"般的存在。2021年，渤健推出了一款單抗Aducanumab，但藥物上市后，引發(fā)巨大爭議，加上醫(yī)生拒絕開處方，導致Aducanumab銷售額大幅低于預期。
不過渤健并未氣餒，今年1月，又和衛(wèi)材聯(lián)合推出了一款抗AD新藥Lecanemab，獲FDA加速批準上市。根據(jù)III期臨床試驗結(jié)果，在接受治療18個月后，lecanemab組的CDR-SB評分比安穩(wěn)劑組低了27%。
單從數(shù)字上看，Donanemab有超越Lecanemab的潛力。在非頭對頭的臨床中，Donanemab療效似乎更占優(yōu)勢。不過由于入組患者等并不完全一樣，因此Donanemab需要更多臨床試驗證明自己。
替爾泊肽（Tirzepatide）后來居上，盡顯"黑馬"之姿
禮來目前的業(yè)務主要包括糖尿病、腫瘤、免疫、神經(jīng)四大疾病領域。其中糖尿病業(yè)務為主要支柱管線，其產(chǎn)品包括度拉糖肽、替爾泊肽（Tirzepatide）、人胰島素等。
度拉糖肽是一款GLP-1R激動劑，于2014年上市，2022年其銷售額為74.4億美元，是禮來糖尿病領域的重磅產(chǎn)品。
替爾泊肽則是一款GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，于2022年5月獲FDA批準上市，用于2型糖尿病的治療。據(jù)禮來2023Q1財報顯示，替爾泊肽一季度銷售額為5.68億美元，超去年3個季度銷售收入總和（4.83億美元），盡顯重磅炸 彈之勢。
目前替爾泊肽的獲批適應癥僅有2型糖尿病，其在肥胖癥及其他代謝領域疾病的研究也在進行中，并呈現(xiàn)了一定優(yōu)勢。
去年5月，F(xiàn)DA授予替爾泊肽治療肥胖適應癥的快速通道資格，以加速該適應癥的審批。在替爾泊肽治療肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的SURMOUNT-1和SURMOUNT-2兩項研究中，均展現(xiàn)了優(yōu)異的減重效果。SURMOUNT-1試驗結(jié)果顯示，每周接受最大劑量（15mg）替爾泊肽的受試者，在72周后體重平均減輕了22.5％（約24kg），替爾泊肽也成為首 個在III期臨床試驗中將體重平均減輕超過20%的在研藥物。
在2023Q1財報發(fā)布當日，禮來公布了SURMOUNT-2研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，較高劑量的替爾泊肽可幫助患者在72周內(nèi)減輕15.7%的體重，即15.6kg，而較低劑量的替爾泊肽可使患者體重減輕13.4%，即13.5kg。
摩根士丹利團隊預計，如果禮來替爾泊肽的肥胖適應癥可順利獲批，2030年其銷售額將達54億美元；瑞銀的分析師們給替爾泊肽銷售峰值的預期是250億美元。
然而替爾泊肽的戰(zhàn)場遠不止于降糖、肥胖，其在心力衰竭、睡眠呼吸暫停等適應癥上均有戰(zhàn)略布局。其中在心血管方面的布局是正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床探究，計劃納入700例受試者，目的是評估替爾泊肽在射血分數(shù)保留的心力衰竭和肥胖患者的安全性和有效性。多項積極臨床試驗數(shù)據(jù)證明替爾泊肽的未來，有著不小的想象空間，具有重磅炸 彈潛力。
目前，禮來的管線中仍有不少在研的潛力選手，作為一家純藥物研發(fā)的跨國藥企，其理性、務實的作風，值得我們學習。
參考來源：
1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/lillys-hotly-anticipated-alzheimers-data-sets-new-benchmark-slowing-cognitive-decline.
2. https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-tirzepatide-delivered-up-to-22-5-weight-loss-in-adults-with-obesity-or-overweight-in-surmount-1--301534871.html.
3. 招財小黃鴨：《減肥神藥大PK，禮來一季報披露：替爾泊肽放量速度，遠超司美格魯肽》.
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