近日，禮來宣布其在研阿爾茨海默病（AD）藥物Solanezumab用于治療有淀粉樣斑塊但無疾病臨床癥狀（又稱為阿爾茨海默病臨床前階段）患者的III期A4研究未達(dá)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即Solanezumab不能減緩AD引起的認(rèn)知衰退或降低其進(jìn)展為癥狀性AD的風(fēng)險，也無法清除斑塊或阻止淀粉樣蛋白積聚。

       屢戰(zhàn)屢敗的Solanezumab

       Solanezumab是由禮來公司研發(fā)的一種單克隆抗體藥物，理論上，它通過結(jié)合可溶性單體形式的β淀粉樣蛋白，從而使其在聚集形成淀粉樣斑塊之前從大腦中清除，進(jìn)而減緩或防止AD的進(jìn)展。

       早在2000年，禮來公司就開始研發(fā)Solanezumab，其I、II期臨床研究基本順利。直到2012年，EXPEDITION-1和EXPEDITION-2兩項AD的III期臨床失敗，這些試驗旨在評估Solanezumab對輕至中度AD患者認(rèn)知和功能的改善效果。結(jié)果顯示，Solanezumab既不能改善輕至中度AD患者的記憶力以及認(rèn)知功能，也不能提高患者的生活自理能力。

       試驗的失敗讓市場對于Solanezumab改善輕度AD患者認(rèn)知及功能的作用保留了僅有的期待：二次亞組分析顯示，Solanezumab能夠在一定程度上減緩最輕AD患者的認(rèn)知功能。

       基于此，禮來于2013年啟動了Solanezumab針對輕度AD患者的III期EXPEDITION-3研究。不幸的是，EXPEDITION-3研究又以失敗告終。既然無法改變改善輕度AD患者的癥狀，那么預(yù)防AD的效果如何呢？為此，禮來于2013年12月啟動了本次公布結(jié)果的A4研究。研究共招募1100多名受試者，年齡在65-85歲之間，這些受試者大腦中有淀粉樣蛋白沉積但還未出現(xiàn)臨床癥狀。在持續(xù)治療約4.5年后，結(jié)果顯示，Solanezumab組的臨床前期AD認(rèn)知功能測評量表（ADCS-PACC）評分較基線降低了1.69分，安慰劑組降低了1.4分（p=0.26），表明Solanezumab并未顯著減緩臨床前阿爾茨海默病的認(rèn)知衰退，也不能降低發(fā)展為癥狀性阿爾茨海默病的風(fēng)險。

       AD發(fā)病機(jī)制未明，新藥研發(fā)九死一生

       阿爾茨海默癥（AD），俗稱"老年癡呆癥"，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，患者通常以記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱為主要癥狀。根據(jù)世界阿爾茨海默病報告，全球有5500多萬人被診斷患有AD。預(yù)計到2050年，這一數(shù)字可能會超過1.3億。目前，市場上的AD藥物絕大部分是對癥藥物（即癥狀緩解類藥物），如美金剛、加蘭他敏、多奈哌齊、利斯的明等，這些藥物僅能控制或延緩病情發(fā)展，并不能逆轉(zhuǎn)或治愈AD。因此開發(fā)對因藥物治療，實現(xiàn)AD的逆轉(zhuǎn)或治愈，不僅具有重大的科學(xué)意義，也存在千億級的市場空間。

       但是長期以來，AD領(lǐng)域都是新藥研發(fā)重災(zāi)區(qū)，臨床失敗率高達(dá)99.6%，高于癌癥藥物81%的研發(fā)失敗率。這主要是因為AD的病因尚未完全清晰。近年來，對于AD病因的研究主要集中在淀粉樣蛋白。存在于神經(jīng)元表面的淀粉樣前體蛋白在酶的作用下，釋放出β淀粉樣蛋白。這些蛋白碎片在健康大腦中可以被降解和消除，但是在AD患者大腦中會在神經(jīng)元外積聚形成粘性、不溶的淀粉樣斑塊，可能會阻斷神經(jīng)元突觸之間的信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致認(rèn)知損傷、癡呆等大腦機(jī)能損傷。

       毒 性β類淀粉蛋白斑塊的異常沉積（Aβ假說）是目前對于AD發(fā)病機(jī)制認(rèn)可度較高的一種假說，但仍存在爭議。針對Aβ方向，曾有幾十款新藥進(jìn)入臨床研發(fā)階段，但大都以研發(fā)失敗或者終止試驗告終。

       2012年，因III期臨床遭遇失敗，輝瑞/強(qiáng)生宣布停止單抗藥物Bapineuzumab的研發(fā)；2017年，默沙東宣布停止開發(fā)治療AD的新藥Verubecestat，這是一款BACE抑制劑，能夠降低血漿中β-淀粉樣蛋白的水平；2018年，禮來/阿斯利康宣布停止Lanabecesta（BACE抑制劑）的Ⅲ期臨床試驗；2020年，輝瑞宣布退出AD研發(fā)領(lǐng)域。

       截至目前，全球范圍內(nèi)已經(jīng)上市的兩款A(yù)β新藥均為衛(wèi)材和渤健合作開發(fā)，分別為Aducanumab（Aduhelm）和Lecanemab。其中Aducanumab由于臨床試驗結(jié)果缺乏有效說服力，眾多醫(yī)生聯(lián)合起來拒絕處方，其醫(yī)保覆蓋范圍限制為僅用于參與臨床試驗的患者，同時，由于Aducanumab業(yè)績慘淡，渤健因此計劃裁掉多達(dá)1000名的員工，一系列事件幾乎宣布Aducanumab商業(yè)化的完敗。

       Lecanemab作為衛(wèi)材和渤健研發(fā)的第二款基于Aβ假說的藥物，于2023年1月6日獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療AD引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度AD且確認(rèn)大腦中存在淀粉樣病變的患者。盡管其臨床數(shù)據(jù)更具有說服力，但美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）宣布，仍舊大概率選擇將其和Aducanumab一樣：可以將Lecanemab納入醫(yī)保范圍，但僅用于參與臨床試驗的患者。

       盡管Aducanumab、Lecanemab商業(yè)化進(jìn)程阻礙重重，但多家藥企仍在"Aβ假說"之路上前赴后繼，同時針對其他致病機(jī)制的藥物研發(fā)也在進(jìn)行中。

       AD治療新希望

       ?禮來--Donanemab和Remternetug

       盡管禮來的Solanezumab宣告失敗，但在公告中，禮來依然認(rèn)為淀粉樣蛋白是AD臨床前階段認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵驅(qū)動因素，其新一代AD治療藥物Donanemab和Remternetug依然值得期待。

       其中Donanemab的作用機(jī)制是清除AD患者大腦中的Aβ斑塊，根據(jù)禮來于去年11月公布的Donanemab與渤健/衛(wèi)材的Aducanumab頭對頭試驗結(jié)果來看，Donanemab治療早期AD的III期研究TRAILblazer-ALZ 4在6個月分析中就已經(jīng)達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)，結(jié)果顯示：治療6個月后，Donanemab和Aducanumab組達(dá)到淀粉樣蛋白斑塊完全清除的患者比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65.2%和17%。公司計劃于2023年第二季度向FDA提交BLA申請。不過在今年的1月19日，F(xiàn)DA向禮來發(fā)出關(guān)于Donanemab加速批準(zhǔn)申請的完整回復(fù)函，由于FDA認(rèn)為NDA申請所基于的臨床試驗中接受至少12個月藥物治療的患者數(shù)量有限，因此拒絕加速批準(zhǔn)。

       Remternetug是一種新型小分子化合物，作用于神經(jīng)元表面的G蛋白偶聯(lián)受體TAAR1。這種受體與人類情感、記憶和行為相關(guān)。目前remternetug正在進(jìn)行III期臨床試驗，旨在評估Remternetug對早期癥狀性AD患者的安全性和療效。

       視線聚焦到國內(nèi)，除了2019年11月，綠谷藥業(yè)研發(fā)的甘露特鈉（GV-971）獲NMPA有條件批準(zhǔn)外，國內(nèi)在AD領(lǐng)域布局的藥企還有恒瑞、先聲、潤佳醫(yī)藥、海正藥業(yè)等。

       ?恒瑞醫(yī)藥--SHR-1707

       SHR-1707是由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款靶向Aβ蛋白的單克隆抗體。其通過阻止Aβ的組裝，激活小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬各種形式的Aβ，從而降低AD患者大腦內(nèi)的Aβ水平，最終延緩患者認(rèn)知功能退化并控制AD的進(jìn)展。2021年3月10日，SHR-1707的臨床試驗申請獲得NMPA默示許可，用于AD的治療。公司已于2022年3月完成Ia期臨床，并于2022年12月注冊了Ib期臨床。

       ?先聲藥業(yè)--SIM0408

       SIM0408是一種靶向谷氨酰胺酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）的口服小分子抑制劑，作用于N3pE-Aβ 通路上游。N3pE是已知神經(jīng)毒 性最強(qiáng)的Aβ，與可溶性Aβ 寡聚體的形成密切相關(guān)，被認(rèn)為在AD病程進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SIM0408 通過在通路上游抑制N3pE淀粉樣蛋白的生成，有望具備更強(qiáng)的預(yù)防神經(jīng)元損傷的潛力，具備一定差異化優(yōu)勢。

       總之，AD新藥研發(fā)是公認(rèn)的"九死一生"，其發(fā)病機(jī)制除了Aβ假說外，還存在膽堿能神經(jīng)元假說、Tau蛋白假說、胰島素假說等。復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制讓AD新藥市場曾沉寂多年，已上市藥物也較為有限。不過根據(jù)"創(chuàng)新藥周期理論"，未來癌癥如果得到控制，AD藥物將是下一個醫(yī)藥大市場。如今，全球還有200多個AD藥物處于研發(fā)狀態(tài)，其中一些公司已將目光轉(zhuǎn)向了AD治療的新興領(lǐng)域，如免疫神經(jīng)學(xué)、表觀遺傳學(xué)、基因治療等，這些差異化的新藥研發(fā)方向正在給AD治療提供一種新的可能性。盡管當(dāng)前AD藥物研發(fā)仍存在局限性和挑戰(zhàn)，但隨著研究的不斷深入，未來在AD治療領(lǐng)域必然會有更多的突破。

       參考資料：

       1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-provides-update-a4-study-solanezumab-preclinical.

       2. Verma A, Waiker D K, Bhardwaj B, et al. The molecular mechanism, targets, and novel molecules in the treatment of Alzheimer's disease[J]. Bioorganic Chemistry, 2021: 105562.

       3. 王嘉凡, 陳松, 高向東. 阿爾茲海默癥靶點(diǎn)及相關(guān)藥物研究進(jìn)展[J]. 藥物生物技術(shù), 2021(028-003).