日前，諾華公布了其CDK4/6抑制劑瑞波西利（Ribociclib，商品名：Kisqali）聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR+/HER2-早期乳腺癌患者（EBC）輔助治療的III期NATALEE研究的中期分析數(shù)據(jù)。研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。這意味著，對(duì)于II-III期乳腺癌患者，與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠顯著降低患者乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       NATALEE研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽III期臨床研究，旨在評(píng)估瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)比單獨(dú)內(nèi)分泌輔助治療HR+/HER2-早期乳腺癌患者的療效和安全性。共有5100名具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的II期或III期乳腺癌患者參與了研究，分別接受瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療或單獨(dú)內(nèi)分泌治療。

       NATALEE研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比，瑞波西利+內(nèi)分泌治療可顯著降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而且研究顯示，無(wú)論患者的淋巴結(jié)是否受累，瑞波西利+內(nèi)分泌治療都能為該人群帶來(lái)無(wú)侵襲性疾病生存期（iDFS）的延長(zhǎng)，這意味著或?qū)⒂懈鼜V泛的早期乳腺癌患者將從該方案中獲益。

       就在消息公布當(dāng)天，諾華股價(jià)大漲8%，市值增加140億美元。股價(jià)大漲也向我們揭示了腫瘤早期治療領(lǐng)域具有巨大市場(chǎng)前景。

       圍手術(shù)期治療成為藥企新的內(nèi)卷賽道

       對(duì)于早期I-IIIA期腫瘤患者而言，手術(shù)仍是其基礎(chǔ)方案，然而術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這樣的困境，醫(yī)學(xué)界先后提出了兩種方案：一種是在手術(shù)后進(jìn)行放化療、靶向治療等，即輔助治療，以鞏固手術(shù)療效、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       另一種是把放化療等治療時(shí)間移到手術(shù)前，即新輔助治療。其主要優(yōu)勢(shì)包括：在手術(shù)前縮小腫瘤，降低手術(shù)難度；提前清除掉肉眼不可見(jiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；手術(shù)前腫瘤部位的血供保持比較完整，治療藥物可以更有效的到達(dá)腫瘤處，治療效果更好。以上這些圍繞手術(shù)開(kāi)展的治療手段被統(tǒng)稱(chēng)為"圍手術(shù)期治療"。

       在腫瘤晚期治療領(lǐng)域漸成紅海之時(shí)，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始關(guān)注到圍手術(shù)期治療這一賽道。

       小分子藥物

       禮來(lái)的CDK4/6抑制劑阿貝西利（Abemaciclib）于2021年獲批拓展適應(yīng)癥：聯(lián)合內(nèi)分泌治療，用于輔助治療HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者。

       恒瑞的CDK4/6抑制劑達(dá)爾西利（商品名：艾瑞康）于2021年12月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-，且經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。目前，恒瑞醫(yī)藥正在開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究評(píng)估達(dá)爾西利治療乳腺癌的療效，其中包括達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的III期臨床研究。

       免疫治療

       除了小分子藥物外，免疫治療也在向腫瘤早期延伸，向圍手術(shù)期拓展。

       ?IMpower010研究

       一直以來(lái)，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療改變了完全切除術(shù)后早期NSCLC（IB-IIIA期）的標(biāo)準(zhǔn)治療。不過(guò)，研究發(fā)現(xiàn)，輔助化療后，5年總生存率（OS）僅改善4%-5%。因此，改善輔助治療的療效仍有迫切的未被滿(mǎn)足的需求。隨著以PD-（L）1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在臨床中的廣泛應(yīng)用，NSCLC的治療模式也發(fā)生了很大變化，同時(shí)，免疫治療在NSCLC的應(yīng)用探索也逐漸從晚期后線(xiàn)向圍手術(shù)期前延。

       IMpower010研究在完全切除的NSCLC患者中評(píng)估了輔助化療后使用阿替利珠單抗輔助治療對(duì)比最 佳支持治療（BSC）的療效和安全性。研究數(shù)據(jù)顯示，PD-L1腫瘤細(xì)胞（TC）≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠單抗輔助治療vs BSC，2年無(wú)病生存率（DFS）為74.8% vs 61.0%，3年DFS率為60.0% vs 48.2%，中位隨訪(fǎng)32.8個(gè)月后，DFS期分別為尚未達(dá)到vs 35.3個(gè)月。所有隨機(jī)化II-IIIA期人群亞組分析中，阿替利珠單抗組DFS優(yōu)于BSC組。

       IMpower010是首 個(gè)顯示輔助化療后輔助免疫治療顯著改善早期切除NSCLC患者無(wú)病生存率的隨機(jī)III期研究?；诖隧?xiàng)研究，阿替利珠單抗已在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于完全切除的、基于鉑類(lèi)化療的PD-L1 TC≥1% II-IIIA期NSCLC患者的輔助免疫治療。

       ?CheckMate 816研究

       CheckMate 816研究旨在評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療可切除NSCLC的有效性和安全性。入組患者為IB期~IIIA期可切除NSCLC患者，術(shù)前隨機(jī)接受納武利尤單抗聯(lián)合化療或單用化療，兩組各179例。

       研究顯示，在意向性治療（ITT）人群中，術(shù)前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療的患者pCR（病理完全緩解率）達(dá)24%，而單用化療組僅為2.2%。手術(shù)人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組pCR率為30.5%，而單用化療組為3.2%。 CheckMate 816研究表明了免疫治療的加入帶來(lái)了pCR的大大提高。這是首 個(gè)在NSCLC中取得陽(yáng)性結(jié)果的免疫新輔助III期臨床研究，相關(guān)適應(yīng)癥已獲得FDA批準(zhǔn)。

       ?KEYNOTE-671研究

       KEYNOTE-671研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估帕博利珠單抗+化療新輔助治療后接受帕博利珠單抗輔助治療與安慰劑+化療新輔助治療后接受安慰劑輔助治療，在可切除II、IIIA、IIIB期NSCLC中的療效與安全性。共有786例患者納入研究，按1:1的比例分配至帕博利珠單抗組或安慰劑組。

       中期分析顯示，新輔助帕博利珠單抗+化療且術(shù)后帕博利珠單抗單藥輔助治療與新輔助安慰劑+化療且術(shù)后安慰劑單藥輔助治療相比，在EFS（無(wú)事件生存期）方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。另外，次要終點(diǎn)pCR和mPR（主要病理學(xué)緩解）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均顯著改善，未觀(guān)察到新的安全信號(hào)?；贙EYNOTE-671研究，F(xiàn)DA已接受帕博利珠單抗補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA），預(yù)計(jì)于2023年10月前公布審查結(jié)果。

       ?AEGEAN研究

       今年3月，阿斯利康宣布，度伐利尤單抗新輔助/輔助治療可切除的早期（IIA-IIIB）NSCLC的III期A(yíng)EGEAN研究在中期分析中達(dá)到EFS的主要終點(diǎn)，這是AEGEAN研究的第二個(gè)主要終點(diǎn)。第一個(gè)主要終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解率，已于去年6月達(dá)到。

       AEGEAN研究共納入802例患者，旨在評(píng)估度伐利尤單抗+鉑類(lèi)化療對(duì)比安慰劑+鉑類(lèi)化療作為可切除的早期（IIA-IIIB）NSCLC患者的術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療方案。該試驗(yàn)在美國(guó)、加拿大、歐洲、南美和亞洲等超過(guò) 25 個(gè)國(guó)家的 264 個(gè)中心進(jìn)行。在達(dá)到以上兩個(gè)研究終點(diǎn)后，阿斯利康表示將按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行該研究，以評(píng)估關(guān)鍵的次要終點(diǎn)（DFS和OS）。研究預(yù)計(jì)于2024年4月完成。

       在多種藥物取得臨床成功，全面改寫(xiě)晚期乳腺癌、NSCLC的治療格局后，學(xué)界的探索方向很快轉(zhuǎn)向了早期腫瘤的圍手術(shù)期治療。一系列臨床研究從不同角度，為新輔助、輔助治療的作用機(jī)制和優(yōu)勢(shì)提供了依據(jù)。在晚期腫瘤治療藥物不斷內(nèi)卷的情況下，早期腫瘤圍手術(shù)期的治療，正在成為下一個(gè)必爭(zhēng)之地。這，注定是一個(gè)更大的市場(chǎng)。

       主要參考資料：

       1. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 398(10308): 1344-1357.

       2. Felip E, Altorki N K, Zhou C, et al. Atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) in stage II-IIIA NSCLC with high PD-L1 expression: Sub-analysis from the pivotal phase III IMpower010 study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S71-S71.

       3. Mariano Provencio-Pulla, Jonathan Spicer, Janis M. Taube, et al.Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) versus chemo for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Association of pathological regression with event-free survival (EFS) in CheckMate 816. 2022 ASCO, LBA8511.

       4. https://www.merck.com/news/merck-announces-phase-3-keynote-671-trial-met-primary-endpoint-of-event-free-survival-efs-in-patients-with-resectable-stage-ii-iiia-or-iiib-non-small-cell-lung-cancer/.