近日，上海新石生物醫(yī)藥有限公司1類新藥「NBL-020注射液」獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于治療晚期惡性腫瘤。
NBL-020是石藥集團(tuán)附屬公司NovaRock發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種抗腫瘤壞死因子2型受體（TNFR2）的全人源單克隆抗體。臨床前研究顯示，NBL-020具有良好的安全性、對(duì)靶細(xì)胞的親和力較高及強(qiáng)效的抗腫瘤活性。在抗PD-1抗體敏感及抗PD-1抗體耐藥的同基因動(dòng)物模型中，NBL-020作為單一藥物或與抗PD-1抗體聯(lián)合使用均能抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期。
關(guān)于TNFR2靶點(diǎn)
腫瘤壞死因子受體（TNFR）蛋白是先天/適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互協(xié)調(diào)的關(guān)鍵，這些蛋白在免疫細(xì)胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動(dòng)、抑制和凋亡等。
2型腫瘤壞死因子受體（TNFR2），又稱CD120b或p75，屬于TNFR超家族成員，是TNF的受體之一。TNFR2在某些免疫細(xì)胞亞群（如CD4+和CD8+ T細(xì)胞）、內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和特異性神經(jīng)元亞群、少突膠質(zhì)細(xì)胞、心肌細(xì)胞和人間充質(zhì)干細(xì)胞上表達(dá)。此外，TNFR2在多種腫瘤細(xì)胞中也有高表達(dá)，如黑色素瘤、腸癌和卵巢癌等。而且，在腫瘤微環(huán)境中，TNFR2在Treg細(xì)胞中高表達(dá)，具有很好的特異性，是免疫逃逸和腫瘤增殖的潛在驅(qū)動(dòng)力。
大量研究顯示，TNFR2抑制劑一方面可以有效阻斷TNF跟TNFR2的結(jié)合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向殺傷TNFR2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，跟PD-1/PD-L1抑制劑在體內(nèi)都有非常好的協(xié)同效果。而且，對(duì)于PD-1耐藥的和PD-1敏感的模型，TNFR2單克隆抗體均有明顯的抑瘤效果。而TNFR2激動(dòng)劑則可以激活Tregs細(xì)胞，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞，進(jìn)而下調(diào)免疫反應(yīng)，用于治療自身免疫疾病。
TNFR2抑制劑
作為當(dāng)前腫瘤免疫治療新藥研究的熱門靶點(diǎn)之一，目前國內(nèi)外藥企已開發(fā)出多款TNFR2抑制劑，詳見下表。整體來看，TNFR2抑制劑大多處于早期臨床。
BI-1808進(jìn)展較快，已進(jìn)入1/2期臨床。目前，BI-1808已按計(jì)劃完成1/2a期試驗(yàn)的劑量升級(jí)部分。正在進(jìn)行的研究數(shù)據(jù)顯示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在劑量遞增期間未觀察到嚴(yán)重的不良事件或劑量限制性毒 性。
BITR2101是一款TNFR2靶向單抗。2021年2月，百濟(jì)神州和Boston Immune達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議，獲得后者BITR2101在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)選擇權(quán)。
我國藥企也積極布局TNFR2抑制劑市場(chǎng)，其中阿諾醫(yī)藥AN3025的臨床前研究結(jié)果發(fā)表在國際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)盟 (IUIS) 的官方期刊《Frontiers in Immunology》上。結(jié)果顯示：（1）AN3025可降低腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞的比例，增加腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)性CD4+T 細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，上調(diào)干擾素-γ(IFN-γ) 和顆粒酶K (Granzyme K) 等免疫活化基因的表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；（2）在PD1敏感的MC38和PD-1耐藥的B16F10動(dòng)物腫瘤模型中，AN3025單藥治療均有明顯的抑瘤效果；（3）AN3025與PD-1抑制劑的聯(lián)合用藥在臨床前研究中顯示出優(yōu)于單藥治療的抗腫瘤效果。
維立志博的LBL-019是國內(nèi)首 個(gè)申報(bào)臨床的抗TNFR2單抗，在體外實(shí)驗(yàn)中可顯著促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖。在小鼠腫瘤模型中，LBL-019單藥即顯示出顯著的抗腫瘤效果，與PD-1抗體聯(lián)用具有進(jìn)一步的協(xié)同作用；在食蟹猴上完成的GLP臨床前安全性評(píng)價(jià)顯示，LBL-019最大劑量200 mg/kg下無明顯毒副作用。
先聲藥業(yè)的SIM-235是一款人源化TNFR2抗體。2021年AACR上公布的臨床前研究結(jié)果顯示：SIM-235可以有效減少Treg的增殖，同時(shí)下調(diào)Treg細(xì)胞上TNFR2的表達(dá)。在體內(nèi)，SIM-235或與PD-1抑制劑的聯(lián)用方案在不同腫瘤模型中都能觀察到腫瘤生長(zhǎng)的顯著抑制。
寶船生物的BC011是一款新型TNFR2非阻斷治療抗體。與其他TNFR2拮抗抗體相比，BC011在體外能夠有效促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖。在人源化的TNFR2腫瘤同源小鼠模型中，BC011單一療法在劑量依賴性方式下可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。與人源化抗PD-1或PD-L1抗體聯(lián)用，和單藥相比，BC011顯著提高抗腫瘤活性。此外，BC011在TNFR2人源化小鼠中顯示了良好的耐受性，劑量增加到100 mg/kg仍尚未觀察到副作用。
TNFR2激動(dòng)劑
相較TNFR2抑制劑，目前全球在研TNFR2激動(dòng)劑相對(duì)較少，如BioInvent International的BI-1910、高誠生物的HFB200301。其中高誠生物的HFB200301是一款同類首 創(chuàng)TNFR2激動(dòng)劑，可有效且選擇性的與TNFR2結(jié)合，并誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞以及NK細(xì)胞的活化。在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，HFB200301單藥以及與抗PD-1抗體聯(lián)用在小鼠腫瘤模型中均表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性，所用劑量在小鼠和非人靈長(zhǎng)動(dòng)物（NHPs）中耐受性良好。
總結(jié)
TNFR2是腫瘤和自身免疫病治療的潛力靶點(diǎn)，在研藥物大多處于臨床早期。不過，近年來TNFR2靶向藥，尤其是TNFR2抑制劑研發(fā)熱度不斷提升。同時(shí)，越來越多的藥企開始布局TNFR2靶點(diǎn)。值得一提的是，我國多家藥企，如阿諾醫(yī)藥、寶船生物等積極布局TNFR2靶點(diǎn)。整體來看，TNFR2靶向藥研發(fā)賽道剛剛開始，未來研發(fā)機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。
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