8月24日，CDE官網(wǎng)顯示，君實生物1類新藥「JS009注射液」獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療晚期惡性腫瘤。
JS009是君實生物自主研發(fā)的一款CD112R靶向單抗，能以高親和力特異性地結(jié)合CD112R，有效阻斷CD112R與其配體CD112信號通路，進而促進T細胞和NK細胞的活化和增殖，增強免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的能力。同時，JS009選擇IgG4亞型，可降低抗體依賴的細胞介導的細胞毒 性作用(ADCC)和補體依賴的細胞毒 性(CDC)。
臨床前體內(nèi)藥效實驗顯示：JS009與抗TIGIT單抗S006聯(lián)合治療，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤作用。
CD112R，又叫做PVRIG(脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域)，是PVR家族的一個單跨膜蛋白，主要表達于T細胞和NK細胞上，并在細胞激活后有明顯的表達上調(diào)。CD112R與抗原遞呈細胞和部分腫瘤細胞表面的CD112具有高親和力，結(jié)合后可抑制T細胞和NK細胞的抗腫瘤作用。
CD112R被認為是一個新興的免疫檢查點，與配體CD112結(jié)合可以抑制T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的免疫反應。CD112R高水平表達常出現(xiàn)在腎 臟、卵巢、肺、前列腺和子宮內(nèi)膜的腫瘤中。此外，CD112R也在急性髓系白血病的T細胞和NK細胞中表達。過往的研究表明，高表達的CD112與多種腫瘤的進展和不良預后有關(guān)。
目前，全球還沒有針對CD112R靶點的藥物獲批上市。除了JS009，全球還有幾款CD112R靶向藥，如Surface Oncology的SRF831、Compugen的COM701、普米斯生物的PM1009、恒瑞醫(yī)藥的SHR-2002、先聲藥業(yè)的SLD2435。
? SRF813是一款靶向CD112R的IgG1亞型全人源抗體，可以有效激活NK細胞和T細胞，發(fā)揮抗腫瘤效應。小鼠腫瘤模型表明，SRF831與PD-1抗體也有很好的協(xié)同抗腫瘤效應。2020年12月，葛蘭素史克與Surface Oncolody達成合作協(xié)議，以8500萬美元預付款+7.3億美元里程碑金額獲得后者SRF831的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
? COM701是全球首 個獲批進入臨床的CD112R靶向單抗。臨床前數(shù)據(jù)表明，COM701靶向CD112R能有效刺激某些癌癥的抗腫瘤免疫反應，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和肺癌，特別是對目前檢查點抑制劑反應遲鈍的患者群體。而且，COM701和PD-1和TIGIT抗體具有協(xié)同作用，能夠增強T細胞的功能，減少腫瘤的生長，提高了抗腫瘤反應。
? PM1009是普米斯和美國Adimab公司合作研發(fā)并擁有完整知識產(chǎn)權(quán)的抗TIGIT/CD112R雙抗，由全人源高親和力的抗TIGIT野生型IgG1單抗經(jīng)linker連接全人源高親和力抗CD112R單鏈可變區(qū)片段組成。臨床前研究顯示，PM1009可高親和力結(jié)合人和食蟹猴的TIGIT 和CD112R蛋白，同時解除TIGIT/CD155/CD112以及CD112R/CD112免疫抑制信號，并順式增強CD226激活信號。在PD-1耐藥模型中，PM1009與抗PD-1單抗聯(lián)用，具有顯著優(yōu)于TIGIT單抗或PVRIG單抗聯(lián)合PD-1單抗的抗腫瘤活性。
? SHR-2002是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款CD112R/TIGIT靶向雙抗。今年1月，該藥在國內(nèi)登記一項I期臨床研究，旨在評估其單藥或聯(lián)合其他抗腫瘤治療在晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。
? SLD2435是一款雙特異性抗體，可同時結(jié)合免疫細胞表面的TIGIT和CD112R分子，協(xié)同增強NK細胞和T細胞功能。體外藥效學研究顯示，SLD2435能有效促進NK細胞對人結(jié)直腸癌細胞的殺傷，同時還能顯著增強抗原特異性CD8+ T細胞的IFN-γ因子的釋放，效果優(yōu)于CD112R單抗和TIGIT單抗聯(lián)用，且與抗PD-L1抗體顯示出了顯著的聯(lián)用效果。此外，臨床前研究還表明，SLD2435在HuPBMC A375人源化腫瘤模型中有良好的抗腫瘤效應。
整體來看，目前CD112R靶向藥的開發(fā)趨向于與PD-1或TIGIT單抗聯(lián)合或者是開發(fā)TIGIT/CD112R靶向雙抗。不過目前CD112R靶向藥開發(fā)多處于早期階段，期待未來CD112R可以像PD-1/L1、CTLA4、LAG3等免疫抑制劑靶點一樣造福廣大腫瘤患者。
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