日前，NewAmsterdam Pharma B.V.「obicetrapib片」在國(guó)內(nèi)獲批臨床，適應(yīng)癥為：作為飲食和最 大耐受劑量降脂治療的輔助治療，用于治療需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的家族性雜合子高膽固醇血癥（HeFH）或確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的成人患者。

       據(jù)公開(kāi)資料，obicetrapib 是NewAmsterdam Pharma從安進(jìn)獲得的一款膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑，可在體內(nèi)靶向載脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c），被開(kāi)發(fā)用于降低LDL-c和預(yù)防主要不良心血管事件。此前公布的一項(xiàng)2a期臨床試驗(yàn)TULIP結(jié)果表明：在364名輕度血脂異?；颊咧?，無(wú)論作為單藥治療，或與他汀類藥物聯(lián)合治療，obicetrapib均表現(xiàn)出良好的耐受性，可有效降低患者的LDL-c。

       2021年7月，NewAmsterdam Pharma宣布o(jì)bicetrapib作為高強(qiáng)度他汀類藥物輔助治療的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增2b期臨床試驗(yàn)ROSE也取得積極結(jié)果:作為高強(qiáng)度他汀類藥物（HIS）的輔助治療，obicetrapib顯著降低患者的LDL-c,而且具有良好的安全性與耐受性。

       具體數(shù)據(jù)為：為期8周的治療結(jié)束后，安慰劑組、5 mg和10mg obicetrapib治療組患者的LDL-c分別平均降低了7%、42%和51%。此外，5 mg obicetrapib組和10 mg obicetrapib組患者平均載脂蛋白A-I（APOA1）水平分別增加了45%和48%。安全性方面，安慰劑組不良事件發(fā)生率為47.5%（19/40），5 mg obicetrapib 組為32.5%（13/40），10 mg obicetrapib組為20%（8/40。而且，兩治療組均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，而安慰劑組則發(fā)生兩例嚴(yán)重不良事件。

       膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）是一種肝 臟合成的血漿糖蛋白，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后可以結(jié)合高密度脂蛋白 (HDL)顆粒，能夠介導(dǎo)膽固醇酯由HDL向低密度脂蛋白 (LDL)以及極低密度脂蛋白 (VLDL)轉(zhuǎn)移，從而影響不同脂蛋白中膽固醇的含量。而CETP抑制劑因升高HDL-C水平效果顯著，曾成為各大藥企研發(fā)抗動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)藥物的熱門(mén)靶點(diǎn)。

       然而，前期CETP抑制劑的研發(fā)并不順利，輝瑞的torcetrapib、羅氏的dalcetrapib以及禮來(lái)的evacetrapib曾先后折戟。其中輝瑞由于III期臨床試驗(yàn)ILLUMINATE中torcetrapib/阿托伐他汀聯(lián)用組死亡人數(shù)明顯高于對(duì)照組，2006年宣布放棄torcetrapib項(xiàng)目，而當(dāng)時(shí)該項(xiàng)目研發(fā)已經(jīng)歷經(jīng)了15年，研發(fā)投入資金超過(guò)8億美元。羅氏由于III期臨床試驗(yàn)dal-OUTCOMES中dalcetrapib在提高HDL-C方面缺乏療效于2012年放棄dalcetrapib項(xiàng)目。禮來(lái)于2015年停止evacetrapib項(xiàng)目開(kāi)發(fā)，而這一決定是由于III期臨床試驗(yàn)CVOT的期中分析顯示evacetrapib很難達(dá)到試驗(yàn)臨床終點(diǎn)。

       默沙東、安進(jìn)是CETP抑制劑領(lǐng)域的逆行者。在面對(duì)輝瑞、羅氏和禮來(lái)慘遭失敗的境遇下，2015年11月默沙東在專門(mén)組織專家對(duì)anacetrapib的現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后決定將anacetrapib推進(jìn)III期臨床。2017年6月，默沙東宣布III臨床試驗(yàn)HPS3-REVEAL研究取得陽(yáng)性結(jié)果：經(jīng)過(guò)中位隨訪4.1年，anacetrapib組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率與安慰劑組相比顯著降低（10.8% vs 11.8%），達(dá)到主要終點(diǎn)。但由于anacetrapib僅降低9%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法與療效更確切的PCSK-9抑制劑同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)，默沙東于2017年10月宣布放棄該藥的上市申請(qǐng)。

       安進(jìn)于2015年9月斥資15.5億美元收購(gòu)Dezima Pharma獲得obicetrapib，即TA-8995。不過(guò)可能受默沙東anacetrapib影響，安進(jìn)在2017Q3季報(bào)中表示暫停obicetrapib的開(kāi)發(fā)。2020年8月，NewAmsterdam Pharma 又從安進(jìn)獲得obicetrapib。而obicetrapib公布的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果或許可以重新點(diǎn)燃企業(yè)對(duì)CETP抑制劑的研發(fā)熱情。

       不過(guò)，在降脂藥物領(lǐng)域，CETP抑制劑面臨著—新崛起的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——PCSK9抑制劑。PCSK9，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝 臟產(chǎn)生，通過(guò)與肝細(xì)胞表面的LDL受體(LDL-R)結(jié)合，使LDL-R降解，血漿LDL-C水平升高。目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)3款PCSK9抑制劑，即安進(jìn)的Repatha（evolocumab）、賽諾菲/再生元的Praluent（alirocumab）和諾華的Leqvio（inclisiran）。

       ? Repatha是全球批準(zhǔn)的首 款PCSK9抑制劑，它是一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），2015年7月獲歐盟批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型高脂血癥，以及純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）。在美國(guó)，Repatha獲得多個(gè)監(jiān)管批準(zhǔn)：用于家族性高血脂癥和需要附加治療的高危動(dòng)脈硬化患者（2015/08）；降低伴有心血管疾病的成人患者的心臟病發(fā)作（心肌梗死）、卒中和行冠狀動(dòng)脈重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，以及單獨(dú)或聯(lián)合其他降血脂藥物（比如他汀類）作為飲食控制的輔助療法，用于治療原發(fā)性高脂血癥患者，以降低其低密度脂蛋白膽固醇的水平（2017/11）；作為飲食調(diào)整和他汀類藥物的附加治療手段，用于治療10歲及以上患有雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的兒童患者，降低患者體內(nèi)的壞膽固醇含量（2021/09）。

       ? Praluent也是一款PSCK9靶向單抗，于2015年7月獲批，目前已獲得3項(xiàng)監(jiān)管批準(zhǔn)：輔助飲食及最 大耐受劑量的他汀類藥物，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）成人患者（2015/07）；用于患有心血管（CV）疾病的成人患者，降低心臟病發(fā)作、中風(fēng)、需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)（2019/04）;成人純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）（2021/04）。

       ? Leqvio是一款小干擾RNA（siRNA）藥物，利用人體RNA干擾的自然過(guò)程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過(guò)RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝 臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強(qiáng)肝 臟從血液中清除LDL-C的能力，并實(shí)現(xiàn)降低LDL-C水平。2020年12月，Leqvio被EMA批準(zhǔn)用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，具體適應(yīng)癥為：1）聯(lián)合他汀類藥物或他汀類藥物和其他降脂療法，用于治療接受最 大耐受劑量他汀類藥物無(wú)法達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)的患者；2）聯(lián)合其他降脂療法，用于治療他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌癥的患者。

       據(jù)公司財(cái)報(bào)，2021年Repatha已進(jìn)入重磅產(chǎn)品行列，銷(xiāo)售額高達(dá)11.17億美元。Praluent 2021年銷(xiāo)售額為4.211億美元+2.18億歐元。而諾華Leqvio 2021年銷(xiāo)售額為0.12億美元。此外，目前全球還有多達(dá)80余款在研PSCK9抑制劑。

       整體來(lái)看，CETP抑制劑在降脂藥物領(lǐng)域還有很長(zhǎng)的路要走，不僅要翻越安全性、療效兩座大山，還要考慮如何在競(jìng)爭(zhēng)激烈的降脂藥物領(lǐng)占據(jù)一席之地。