新修訂的《中華人民共和國醫(yī)師法》近日發(fā)布并將于2022年3月1日起施行；可以說這部新法規(guī)對于醫(yī)療行業(yè)從業(yè)人員的沖擊之大，確實值得引人注目。這其中最引人關(guān)注的就是新版醫(yī)師法首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超說明書用藥寫入法條。

       2010年上海的眼藥門 事件曾一度轟動全國，倍受關(guān)注。雖然該事件也涉及到產(chǎn)品分包裝的問題，但大規(guī)模不良反應(yīng)事件牽扯出的是超說明書使用的問題。上海市第一人民醫(yī)院眼科將羅氏制藥生產(chǎn)安維汀注射液(Avastin)（曾用名“阿瓦斯汀”，通用名為“貝伐珠單抗注射液”）用于眼球注射治療老年黃斑變性。而這種注射液當(dāng)時在國內(nèi)僅有唯一的一個適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；而由于行業(yè)經(jīng)驗的積累，該藥也是國內(nèi)眼科臨床公認(rèn)的治療老年黃斑變性的特 效藥，在國內(nèi)多家醫(yī)院都有使用，但是羅氏在中國市場并未申請并獲批這一適應(yīng)癥。

       雖然上海地區(qū)執(zhí)法單位采取了更人性的處理措施，但是上海眼藥門還是讓醫(yī)療人員對于超說明書用藥引以為戒。

       超說明書用藥(off-label use of drugs)又稱“藥品說明書外用法”、“藥品未注冊用法”、“超說明書用法”，是指藥物的應(yīng)用范圍超出了國家藥監(jiān)部門審核批準(zhǔn)的由生產(chǎn)廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應(yīng)證等。在臨床藥物治療中，超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在；另外由于兒科用藥的局限性，超說明書用藥在兒科用藥中的現(xiàn)象和比例更為突出。“超說明書用藥”通常是經(jīng)過廣泛臨床觀察，并且部分操作是有文獻(xiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的。一直以來“超說明書用藥”是否一定是不合理用藥、違法用藥或試驗性用藥，業(yè)界也有多種不同的聲音。

       目前我國有《藥品管理法》、《處方管理辦法》、《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》、《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》等多項法規(guī)對藥品的使用進(jìn)行了規(guī)范，但尚無明確法律法規(guī)對超說明書用藥進(jìn)行明確規(guī)定。

       1-藥品管理法對說明書規(guī)定

       《藥品管理法》（2019年修訂版）第七十二條指出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)堅持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核。

       《藥品管理法》（2019年修訂版）第九十八條假藥的范疇明確載明，如果藥品所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)定范圍，屬于假藥。

       2-處方管理辦法對說明書管理要求

       《處方管理辦法》第十四條規(guī)定，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等開具處方。

       3-《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》

       《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》第六十三條中對藥品不良反應(yīng)的定義是：藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。根據(jù)這條描述，言外之意，如果超說明書用藥產(chǎn)生的有害反應(yīng)，不屬于不良反應(yīng)。

       4-《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》

       《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第二十二條規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)結(jié)合臨床和藥物治療，開展臨床藥學(xué)和藥學(xué)研究工作，并提供必要的工作條件，制訂相應(yīng)管理制度，加強領(lǐng)導(dǎo)與管理。

       5-《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》

       《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十五條規(guī)定，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)使用的藥品、消毒 藥劑和醫(yī)療器械。當(dāng)然了，這部法律即將被《中華人民共和國醫(yī)師法》所代替。

       6-藥學(xué)會對off label的建議

       2010年3月廣東省藥學(xué)會發(fā)布《藥品未注冊用法專家共識》，這是我國第一部由專業(yè)學(xué)會發(fā)布的超說明書用藥的規(guī)范。其中提到了超說明書用藥的五大原則：1、在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品； 2、用藥目的不是試驗研究； 3、有合理的醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)； 4、經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會及倫理委員會批準(zhǔn)； 5、保護(hù)患者的知情權(quán)。2014年11月廣東省藥學(xué)會還以文件形式下發(fā)了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理專家共識》，對臨床超說明書用藥提供了一定的支持作用。

       2015年中國藥理學(xué)會編寫完成了《超說明書用藥專家共識》，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥起到了行業(yè)規(guī)范的作用?！冻f明書用藥專家共識》中指出超說明書用藥只能是為了患者的利益，而且要充分權(quán)衡利弊，保障患者利益最大化。另外超說明書用藥必須有充分的文獻(xiàn)報道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果等證據(jù)支持。

       此外廣東省藥學(xué)會還編寫了超藥品說明書用藥目錄，目前已經(jīng)是第7版2021年版，共計有242個超藥品說明書用法。入編藥品滿足以下條件之一：1、美國、歐洲、日本說明書收錄；2、《中國藥典臨床用藥須知》、《臨床診療指南》（中華醫(yī)學(xué)會著、人民衛(wèi)生出版社出版）收錄；3、國際主流指南或共識（如NCCN）收錄；4、Micromedex®有效性、推薦等級在Ⅱb級、證據(jù)等級B級或以上；5、四大醫(yī)學(xué)期刊（NEJM、The Lancet、JAMA、TheBMJ）或本專業(yè)SCI的I區(qū)期刊發(fā)表的RCT研究或meta分析證明適用。

       另外，還有中國醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會的《中國兒科超說明書用藥專家共識》、中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會的《抗菌藥物超說明書用法專家共識》以及廣東藥學(xué)會的《臨床重癥與藥學(xué)超說明書用藥專家共識》等等，這些對醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥均無強制性規(guī)定，只是提供參考。

       7-最新版醫(yī)師法的規(guī)定

       2022年3月1日起實施的最新《中華人民共和國醫(yī)師法》第二十九條明確規(guī)定：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療。

       醫(yī)學(xué)在不斷更新和進(jìn)步，而臨床實踐更因為復(fù)雜多樣需要醫(yī)生根據(jù)實際情況及時處置；而藥品的說明書無論是適應(yīng)癥還是用法用量，內(nèi)容總是滯后的。以往在臨床工作中，由于超說明書用藥有一定的法律風(fēng)險，醫(yī)生們在進(jìn)行超說明書使用藥物時，往往面對比較大的壓力。

       我們希望隨著新版《中華人民共和國醫(yī)師法》的發(fā)布和落地，這項仁政可以更好的為醫(yī)療所服務(wù)。同時，也希望衛(wèi)健委出臺更具體政策和細(xì)則，為更安全和有效的使用藥物來提供技術(shù)支持。

         作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。