前言

       藥品上市后變更管理，作為藥品生命周期內(nèi)管理工作的重要一環(huán)，一直被監(jiān)管部門和制藥行業(yè)所關(guān)注。隨著2019年修訂的《藥品管理法》的落地，國家局也陸續(xù)出臺文件，構(gòu)建符合新時代監(jiān)管特點的藥品上市后變更管理體系。隨著2021年1月發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的發(fā)布和實施，各省局也應(yīng)國家局要求，陸續(xù)發(fā)布適用于本省藥品變更管理的備案文件和溝通文件。

       本文將匯總截止到2021年8月初的所有省局已發(fā)布的涉及變更文件，進行分析和解讀，希望可以為行業(yè)同仁提供借鑒和幫助。

       第一部分：各省藥品管理文件綜合情況匯總

       在文件的這部分，把目前各省已發(fā)布文件的情況進行匯總，便于制藥行業(yè)同仁了解和學習：

       說明：上述法規(guī)文件匯總和統(tǒng)計截止到20201年8月初，如果有遺漏，請理解。

       通過上面的匯總，我們可以看出，到2021年8月初，全國已經(jīng)有23個省級區(qū)域發(fā)布了本省的藥品變更管理配套文件。盡管有的省份發(fā)布了部分文件，有的省局的文件還是草案而沒有定稿；從整體進度看，各省局對于藥品上市后變更的管理還是很關(guān)注和重視的。

       第二部分：各省變更備案文件最新情況匯總和分析

       經(jīng)過上面的統(tǒng)計，可以看出，根據(jù)國家局最新的藥品上市后變更法規(guī)更新了本省的變更備案文件的省份如下：

       分析和解讀：

       1-根據(jù)上面表格統(tǒng)計數(shù)據(jù)，到2021年8月初，中國大陸地區(qū)的31個省級單位，已經(jīng)有17個省局發(fā)布了藥品上市后變更備案管理的配套文件?？傮w占比數(shù)據(jù)超過50%。

       2-這些省局文件中，有幾個省局文件還處于草案狀態(tài)；而云南省局在發(fā)布藥品變更備案文件后，認識到已發(fā)布文件的不足，進行了一次修訂，體現(xiàn)了積極進取的態(tài)度，值得表揚。

       3-河北省局的變更備案文件是在2021年3月22日發(fā)布的，在全國各省局當中屬于發(fā)布時間比較靠前的。但是文件內(nèi)容看，質(zhì)量還不錯。這份文件有一個很好的附件，把涉及許可證變更的各類情形以及需要提交的文件用表格展示出來，一目了然。

       4-對于生產(chǎn)場地的變更，由于此類變更既有可能涉及生產(chǎn)許可證變更，也有可能涉及藥品注冊事項變更，因此比較復(fù)雜；因為這個原因，很多省局的文件中都專門設(shè)立章節(jié)介紹此類變更。

       ◆河北省局對于藥品生產(chǎn)場地變更的部分規(guī)定不合理

       例如，在（四）藥品生產(chǎn)場地變更管理章節(jié)提到的如下內(nèi)容，應(yīng)該是不需要的。

       （1）新舊生產(chǎn)場地所涉及品種的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料、溶劑、包裝材料和/或容器、質(zhì)量控制等保持一致的，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究后，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交相關(guān)品規(guī)的藥學研究資料。

       （2）場地變更的同時發(fā)生一或多項關(guān)聯(lián)變更，所涉及的關(guān)聯(lián)變更均為微小變更的，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究后，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交相關(guān)品規(guī)的生產(chǎn)場地變更藥學研究資料，并將所涉及微小變更事項集中在年度報告中提交。

       試問，如果一個MAH或者受托生產(chǎn)企業(yè)，如果發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更，但是這個生產(chǎn)場地變更對于藥品處方、工藝、質(zhì)量標準等事項幾乎無影響，或者影響屬于微小變更，為什么需要向國家局業(yè)務(wù)系統(tǒng)提交藥學資料？這種情況只需要變更生產(chǎn)許可證即可。

       ◆海南省局的定稿文件比草案相比，有退步

       請看下面列表

       ◆對于生產(chǎn)場地變更的應(yīng)對措施，遼寧省局文件的描述最經(jīng)典，最全面。雖然這份文件還是草案，但是質(zhì)量不錯。

       ◆有些省局文件，對于特殊品種的應(yīng)對措施進行了描述。這些產(chǎn)品包括但是不限于：生物制品、特殊注射劑（如多組分生化注射劑、中藥注射劑、脂質(zhì)體注射劑等）和收載入《中國上市藥品目錄集》的品種；例如河北省局和遼寧省局的文件。

       ◆部分省局的文件寫的很接地氣，把省局內(nèi)部的負責部門都寫的很清楚，便于企業(yè)操作；例如吉林省局文件。

       ◆部分省局不僅采用了詳細的文字描述，還提供了流程圖；例如云南省局。到目前為止，云南省局針對情況變化，第一個修訂已經(jīng)發(fā)布文件的省局。值得表揚。

       ◆目前，江蘇省局已經(jīng)對已經(jīng)發(fā)生的變更案例進行匯總和分享，在省局官網(wǎng)設(shè)置里的專欄。而山東省局也分享了第一期藥品變更的問答。

       第三部分：總各省局發(fā)布的變更溝通文件

       在這部分內(nèi)容，將匯總各省局發(fā)布的變更溝通的文件整體情況。參見下表：

       解讀和分析：

       1-根據(jù)上面表格統(tǒng)計數(shù)據(jù)，到2021年8月初，中國大陸地區(qū)的31個省級單位，已經(jīng)有20個省局發(fā)布了藥品上市后變更備案管理的配套文件?？傮w占比數(shù)據(jù)超過70%。

       2-在全國各省局中，浙江省局是最早發(fā)布變更溝通文件的。但是我們不得不說，浙江省局在變更溝通管理文件中對于企業(yè)需要提交的資料，要求太高了。如果打開浙江省局文件的附件，你會發(fā)現(xiàn)這是一份CTD文件。也就意味著，企業(yè)必須先啟動變更，進行至少6個月研究，在掌握大部分數(shù)據(jù)情況下，如果還不能判斷變更類別，再和省局溝通。我想，這個情況下，大部分企業(yè)自己都搞明白了。

       3-浙江省局文件的一個優(yōu)點是對于需要溝通的變更情形，沒有描述為降低，而是描述為調(diào)整（含有降低或提高）。因為有些企業(yè)想把微小變更按照中等變更來備案。針對這些情形，浙江省局文件更合適。

       4-山西省局的文件還是草案，其中對于企業(yè)需要提交的變更溝通的技術(shù)資料要求更不合理。山西省局甚至要求企業(yè)采用新藥和仿制藥申報資料來提交變更研究的技術(shù)資料，這顯然是過度要求了。

       5-通過對上面20多個省局發(fā)布的變更溝通文件看，整體上內(nèi)容和結(jié)構(gòu)高度相似，文件質(zhì)量整體接近。因此說，每個省局和企業(yè)溝通質(zhì)量如何，還是看省局的技術(shù)團隊力量和是否具有積極溝通的意愿；基于此，這些流程性文件的作用反而不是很重要的。

       總結(jié)

       本文匯總了到2021年8月初全國各省局關(guān)于藥品變更的各類配套文件的整體情況，以及各省局文件優(yōu)劣點。必須承認的是，文件發(fā)的早和發(fā)的好，確實是工作態(tài)度之一；但是我們也必須承認，省局技術(shù)力量強弱和對企業(yè)技術(shù)問題解決的意愿，還是關(guān)鍵差異之處。不得不說的是，廣東省局雖然管理水平不低，但是到目前只發(fā)布了一個概況性配套文件；而我們猜測，估計廣東省局的策略是無招勝有招。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作