6月8日，F(xiàn)DA通過(guò)加速審批通道批準(zhǔn)了渤健/衛(wèi)材的粉狀蛋白抗體Aduhelm（通用名aducanumab）用于阿爾茨海默病（AD）的治療。

       關(guān)于FDA批準(zhǔn)Aduhelm的決定，業(yè)內(nèi)分歧的聲音此起彼伏。

       不少專家對(duì)此表示支持，像梅奧診所阿爾茨海默病研究中心的神經(jīng)病學(xué)專家Ronald Petersen，他覺得批準(zhǔn)的通過(guò)對(duì)阿爾茨海默病患者而言是希望的存在。而另一邊反對(duì)的聲音也不小。一些專家對(duì)批準(zhǔn)表示擔(dān)憂，他們認(rèn)為幾乎沒(méi)有數(shù)據(jù)能支撐Aduhelm可以改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，這說(shuō)明該藥物的臨床效益并不理想。

       雖然Aduhelm獲FDA批準(zhǔn)存有爭(zhēng)議，但該批準(zhǔn)無(wú)疑是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域一次重要的進(jìn)展，推動(dòng)了阿爾茨海默病治療研究工作的發(fā)展，讓市場(chǎng)上同類藥物、療法的開發(fā)前景備受期待。

       同時(shí)也吸引了眾多藥企重回阿爾茨海默病這一潛在的藍(lán)海市場(chǎng)。

       渤健/衛(wèi)材——lecanemab

       在Aduhelm獲批后不久，渤健/衛(wèi)材又迎來(lái)好消息。6月24日，渤健/衛(wèi)材宣布，用于治療AD的人源化單克隆抗體lecanemab(BAN2401)獲美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定（BTD）。

       突破性療法認(rèn)定旨在加速開發(fā)和審評(píng)治療嚴(yán)重、威脅生命的疾病的創(chuàng)新藥，使開發(fā)商能夠獲得FDA更密切的指導(dǎo)，并有望獲得優(yōu)先審查的資格。

       Lecanemab是一種在研的可靶向阿爾茨海默癥患者抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體。 此次突破性療法的認(rèn)定，是基于針對(duì)856例經(jīng)淀粉樣蛋白腦內(nèi)蓄積量確認(rèn)的輕度認(rèn)知障礙（MCI）和輕度阿爾茨海默病患者的代號(hào)為BAN2401-G000-201的治療早期AD的II期研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在接受最高劑量lecanemab治療后淀粉樣蛋白的水平顯著降低。

       今年3月，該藥物已經(jīng)完成在早期阿爾茨海默病患者中的III期臨床試驗(yàn)（Clarity）的患者注冊(cè)，III期實(shí)驗(yàn)穩(wěn)步進(jìn)行之中。在該實(shí)驗(yàn)中，2021年3月注冊(cè)的患者有1,795例，預(yù)計(jì)在2022年9月末獲得主要評(píng)估項(xiàng)目指標(biāo)。此外，針對(duì)尚無(wú)癥狀的腦內(nèi)Aβ蓄積量水平已達(dá)臨界值或陽(yáng)性定義的臨床前（潛伏期）阿爾茨海默病患者的lecanemab用藥效果III期臨床試驗(yàn)（AHEAD 3-45）也正在進(jìn)行中。

       禮來(lái)——donanemab

       6月25日，禮來(lái)的donanemab獲BTD認(rèn)定。Donanemab是一款在研的靶向被稱為N3pG（一種修飾類型的β淀粉樣蛋白）修飾的Aβ蛋白的抗體藥物，F(xiàn)DA突破性療法認(rèn)定基于其II期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ，該研究旨在評(píng)估donanemab在早期癥狀性AD患者中的有效性和安全性。這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)已在第15屆國(guó)際阿爾茨海默病與帕金森病大會(huì)(AD/PD™ 2021)上進(jìn)行披露，并已同步在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上進(jìn)行了發(fā)表。結(jié)果顯示試驗(yàn)達(dá)到臨床主要終點(diǎn)。預(yù)計(jì)于今年下半年提交BLA。 

       百時(shí)美施貴寶/Prothena Corporation——PRX005

       靶向Aβ以外的治療方法同樣出現(xiàn)進(jìn)展。6月25日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布以8000萬(wàn)美元買下Prothena Corporation研發(fā)的抗體藥物PRX005在美國(guó)的獨(dú)家授權(quán)。

       當(dāng)前已啟動(dòng)I期臨床。在該項(xiàng)合作中，Prothena 將獲得總計(jì) 2.3 億美元，并有資格獲得最高 1.6 億美元的美國(guó)許可權(quán)費(fèi)用、1.65 億美元的全球許可權(quán)費(fèi)用以及最高 17 億美元的監(jiān)管及商業(yè)化里程碑付款，總計(jì)達(dá) 22 億美元。

       Tau 是一種微管相關(guān)蛋白，它在 AD 患者的大腦中聚集和過(guò)度磷酸化，形成病理性神經(jīng)原纖維纏結(jié)。Tau 纏結(jié)以及淀粉樣蛋白 β 斑塊是 AD 的典型病理特征。tau 病理的存在與 AD 中的神經(jīng)變性和認(rèn)知障礙及其在整個(gè)大腦中的進(jìn)展模式密切相關(guān)。在臨床前研究中，靶向 tau 微管結(jié)合區(qū) (MTBR) 的抗體在阻斷 tau 攝取與其造成的神經(jīng)**上具有優(yōu)勢(shì)。

       PRX005 即為針對(duì)微管結(jié)合區(qū) (MTBR) 內(nèi)的關(guān)鍵區(qū)域的抗 tau 抗體，旨在成為同類最 佳。在動(dòng)物模型中，PRX005 在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞間傳遞和神經(jīng)元內(nèi)化的顯著抑制，并在 tau 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中成功減緩了病理進(jìn)展。

       先聲藥業(yè)/Vivoryon Therapeutics——Varoglutamstat/PBD-C06

       6月29日，先聲藥業(yè)宣布與德國(guó)專注小分子創(chuàng)新藥開發(fā)的生物技術(shù)公司Vivoryon Therapeutics就阿爾茨海默病治療藥物達(dá)成區(qū)域戰(zhàn)略合作，交易金額超過(guò) 5.65 億美元。

       根據(jù)協(xié)議，先聲將獲許在大中華地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化兩種由Vivoryon開發(fā)的AD藥物，分別是處于臨床Ⅱb期的靶向 N3pE的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）抑制劑Varoglutamstat (PQ912)，和處于臨床前研究階段的單克隆N3pE抗體PBD-C06。

       Varoglutamstat是一種谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶 (QPCT) 的口服小分子抑制劑。該酶可催化一種具有神經(jīng)**的分子N3pE淀粉樣蛋白生成，這種蛋白不僅與AD 患者中廣泛觀察到的聚合成斑塊的β淀粉樣多肽有關(guān)，也會(huì)對(duì)阿爾茨海默病的其他病理因素產(chǎn)生不良影響，包括tau病理表現(xiàn)、神經(jīng)炎癥和突觸功能受損。Varoglutamstat通過(guò)阻止這種有毒變體的形成，在疾病發(fā)病機(jī)制的早期發(fā)揮作用，因此具有預(yù)防神經(jīng)元損傷的潛力。Varoglutamstat 目前處于臨床Ⅱ期開發(fā)階段。

       PBD-C06 是一種處于臨床前開發(fā)階段的人源化、去免疫性IgG1抗體藥物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)專門設(shè)計(jì)可結(jié)合和去除大腦中的 N3pE 淀粉樣蛋白。該抗體經(jīng)優(yōu)化后具有低免疫原性和低ARIA誘導(dǎo)效力，因而降低了抗體藥物在治療阿爾茨海默氏癥時(shí)最主要的嚴(yán)重副作用。

       阿爾茨海默病是一種致命性的疾病，會(huì)導(dǎo)致記憶力和其他認(rèn)知功能的進(jìn)行性下降。阿爾茨海默病引起的癡呆是最常見的癡呆類型，占所有癡呆病例的60%-80%。目前，全世界有超過(guò)5000萬(wàn)的癡呆患者，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增至近1.52億。全世界每年新診斷的癡呆病例近1000萬(wàn)，這意味著每3秒就會(huì)有1例新增病例，這極大地增加了社會(huì)和家庭的照料負(fù)擔(dān)。

       根據(jù) Zion Market Research 報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)到 2024 年底全球阿爾茨海默病藥物市場(chǎng)將達(dá)到 56.6 億美元，這也讓中外生物制藥企業(yè)紛紛瞄準(zhǔn)阿爾茨海默病研發(fā)新藥。但由于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，病因至今未明，讓研發(fā)藥物這條路遠(yuǎn)比想象的更艱難。Aduhelm的獲批，無(wú)疑給致力于攻克阿爾茨海默病的藥企帶來(lái)了信心。

       參考資料：

       1.www.simcere.com

       2.Alzheimer’s Association. Facts and Figures. 3.https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures. Accessed December 8, 2020.

       3.Retrieved April 7, 2021, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia

       4.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841?resultClick=1.