近日，CDE官網(wǎng)顯示，珅諾基醫(yī)藥/康而福藥業(yè)1.2類(lèi)創(chuàng)新中藥「阿可拉定軟膠囊」的上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，擬定適應(yīng)癥為既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除的肝細(xì)胞癌。
阿可拉定是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然藥物1類(lèi)原創(chuàng)藥物，主要成分是淫羊藿苷元(anhydroicaritin)。淫羊藿苷元，別名為脫水淫羊藿素，是類(lèi)黃酮類(lèi)化合物，天然存在于小檗科植物淫羊藿中，主要以淫羊藿苷為原料，采用酶解法、酸解法、酶解酸解相結(jié)合法及化學(xué)合成法制備。
阿可拉定是多靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)小分子，主要通過(guò)IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信號(hào)通路發(fā)揮作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，降低細(xì)胞活力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞大量凋亡。同時(shí)，阿可拉定還具有免疫調(diào)節(jié)功能，能誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞分化，降低免疫抑制水平。
此外，研究發(fā)現(xiàn)阿可拉定可直接作用于NF-kB信號(hào)通路中的IKKα、IKKβ, 干預(yù)IKK激酶復(fù)合物的生成，抑制NF-kB從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核遷移，從而下調(diào)免疫檢查點(diǎn)配體分子PD-L1的表達(dá)。NF-kB是細(xì)胞凋亡、抗炎癥、抗感染等生物免疫反應(yīng)的最重要信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子，其活化和遷移受到IKK等復(fù)雜分子精細(xì)化的調(diào)節(jié)。該發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究阿可拉定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路、抗腫瘤作用的機(jī)制和聯(lián)合用藥提供了重要的分子生物學(xué)依據(jù)，有望為發(fā)揮阿可拉定獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)和聯(lián)合治療腫瘤患者的臨床研究提供更多創(chuàng)新思路及選擇方案。
肝細(xì)胞癌在我國(guó)是高發(fā)常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年新發(fā)病例約46.6萬(wàn)，病死人數(shù)高達(dá)42.2萬(wàn)，嚴(yán)重威脅人民生命和健康。而且，我國(guó)肝細(xì)胞癌與歐美國(guó)家的在多方面明顯不同，具有高度的異質(zhì)性，大多數(shù)與乙型肝炎病毒感染密切相關(guān)。而且患者初診時(shí)常常處于中晚期，失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，治療棘手，預(yù)后惡劣，生存期短，這主要因?yàn)榛颊卟∏閺?fù)雜，往往存在有基礎(chǔ)肝?。òǜ窝?、肝硬化、肝功能障礙及相關(guān)并發(fā)癥）和免疫功能異常等狀況。
近些年來(lái)，研發(fā)上市的分子靶向藥物、系統(tǒng)化療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑改善了部分晚期肝細(xì)胞癌患者的生存，但仍有相當(dāng)一部分的患者由于體質(zhì)、肝功能及病情較晩較重等多種原因，不適合釆用現(xiàn)有的靶向治療、系統(tǒng)化療及免疫治療，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案和藥物，存在著巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。
阿可拉定的上市是基于其對(duì)比華蟾素一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、雙盲雙模擬、全國(guó)多中心注冊(cè)III期臨床研究的積極結(jié)果。該研究由著名腫瘤專(zhuān)家中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士和南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院秦叔逵共同牽頭，采用復(fù)合生物標(biāo)志物適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)，在全國(guó)28家研究中心展開(kāi)。
2021年1月，盛諾基醫(yī)藥宣布該研究在2020年12月30日期中分析時(shí)，由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）判定晚期患者富集人群達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)。阿可拉定顯著改善身體狀況差的乙肝病毒相關(guān)晚期肝細(xì)胞癌患者的總生存期，且安全性良好。值得一提的是，該研究結(jié)果成功入選2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)。
此外，阿可拉定對(duì)比索拉非尼一線治療PD-L1陽(yáng)性晚期肝細(xì)胞癌受試者的有效性與安全性的多中心隨機(jī)開(kāi)放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。
除了阿可拉定，目前國(guó)內(nèi)還有多款在研一線治療肝細(xì)胞癌的新藥或新藥組合，如多納非尼、CPU-118、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類(lèi)似物（達(dá)攸同）。
? 多納非尼是澤璟制藥開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑類(lèi)小分子抗腫瘤藥物。臨床前藥理研究證實(shí)，多納非尼可以同時(shí)抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管的形成，發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用。目前，多納非尼治療晚期肝細(xì)胞的上市申請(qǐng)已被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評(píng)資格。而多納非尼的上市申請(qǐng)主要是基于其一線治療晚期肝細(xì)胞癌的開(kāi)放、隨機(jī)、平行 對(duì)照、多中心 Ⅱ/Ⅲ 期臨床研究（試驗(yàn)代號(hào) ZGDH3）的結(jié)果。2021年1月，澤璟制藥宣布該研究達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)以及安全性結(jié)果。在未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性晚期肝細(xì)胞癌患者中，多納非尼治療組的中位總生存期（mOS）顯著優(yōu)于對(duì)照藥物索拉非尼治療組，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異顯著性且具有臨床意義的延長(zhǎng)。
? CPU-118是中國(guó)藥科大學(xué)郭青龍教授團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)10年研發(fā)出的小分子創(chuàng)新藥物，是中藥黃岑的有效活性單體，由化學(xué)全合成方法制備而得。初步機(jī)制研究表明，CPU-118能靶向甲胎蛋白AFP，抑制肝癌細(xì)胞中AFP的表達(dá)及其與抑癌蛋白PTEN的結(jié)合，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。2020年8月，CPU-118在國(guó)內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期肝癌。
? 2020年9月，信達(dá)生物宣布其PD-1單抗信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同（貝伐珠單抗類(lèi)似物）對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝癌的臨床試驗(yàn)ORIENT-32達(dá)到主要終點(diǎn)。該研究是全球首 個(gè)達(dá)到主要研究終點(diǎn)的PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期以HBV相關(guān)肝癌為主要人群的一線治療隨機(jī)、開(kāi)放、多中心III期研究，數(shù)據(jù)顯示：信迪利單抗+達(dá)攸同組的中位OS明顯長(zhǎng)于索拉非尼組（NE vs.10.4個(gè)月，P<0.0001），降低43%的死亡風(fēng)險(xiǎn)；信迪利單抗+達(dá)攸同組的中位PFS顯著改善（4.5 vs 2.8個(gè)月，P<0.0001），降低43.5%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。而且在所有相關(guān)亞組中，信迪利單抗+達(dá)攸同的OS和PFS都優(yōu)于索拉非尼。目前，信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同治療肝細(xì)胞的上市申請(qǐng)已被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評(píng)程序，相關(guān)受理號(hào)為CXSS2100009 。
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