要點(diǎn)3-原料藥變更如何管理

       在這份文件配套發(fā)布的《《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀》中，對(duì)于原料藥變更給出的解決辦法：已經(jīng)通過(guò)審評(píng)審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則確定變更管理類(lèi)別后經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告，相關(guān)信息由登記人及時(shí)在登記平臺(tái)更新。變更實(shí)施前，原料藥登記人應(yīng)將有關(guān)情況及時(shí)通知相關(guān)制劑持有人，便于制劑持有人開(kāi)展后續(xù)工作。

       未通過(guò)審評(píng)審批，且尚未進(jìn)入審評(píng)程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過(guò)藥審中心網(wǎng)站登記平臺(tái)隨時(shí)更新相關(guān)資料。

       要點(diǎn)4-MAH變更的申報(bào)材料給出了明確規(guī)定

       首先說(shuō)，MAH變更必須由國(guó)家局管理，省局無(wú)權(quán)管理。對(duì)于一個(gè)藥品的MAH變更管理，這份管理辦法的附件4給出了具體要求。這些資料概括來(lái)說(shuō)包括四部分：藥品注冊(cè)證書(shū)等復(fù)印件、證明性文件、申請(qǐng)人承諾、其他相關(guān)資料。

       要點(diǎn)5-變更總體分類(lèi)更清晰

       《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二條提到"本辦法所指藥品上市后變更包括注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。"在后面給出了更詳細(xì)解釋。

       但是筆者必須提醒各位制藥人，在每個(gè)企業(yè)建立內(nèi)部變更管理體系時(shí)，要涵蓋三類(lèi)變更情況。除了上面提到的注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，還應(yīng)該包括質(zhì)量體系事項(xiàng)變更。最后這一類(lèi)變更，有可能和前面二類(lèi)變更有關(guān)系，也可能不發(fā)生關(guān)系。

       第二部分：雖然政策很明確，還有疑問(wèn)待解

       在上面，我們介紹了國(guó)家局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的要點(diǎn)和關(guān)鍵內(nèi)容，應(yīng)該說(shuō)已經(jīng)把制藥行業(yè)所關(guān)心的很多問(wèn)題解答了。

       但是，是否真的變更大綱出，天下風(fēng)塵靜呢？筆者認(rèn)為還不盡然。根據(jù)過(guò)去20多年的行業(yè)從業(yè)經(jīng)歷，結(jié)合過(guò)去一年天南海北和各地醫(yī)藥行業(yè)朋友溝通的情況，筆者給各位聊一聊讓制藥人還不放心的幾件事。

       疑問(wèn)1-變更實(shí)施期間驗(yàn)證批次是否可以銷(xiāo)售？

       我們知道變更是復(fù)雜多樣的。但是我們不得不承認(rèn)，在大部分涉及藥品質(zhì)量屬性的變更研究中，都需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證批次的生產(chǎn)；那么，這些工藝驗(yàn)證批次的產(chǎn)品是否可以銷(xiāo)售呢？

       在變更初期，為了支持變更研究，企業(yè)會(huì)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室的小試、中試研究，也會(huì)在車(chē)間進(jìn)行部分工藝放大、工藝優(yōu)化、工藝摸索工作。這些研究所產(chǎn)生的產(chǎn)品由于不符合GMP，產(chǎn)品屬性存在瑕疵，生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的工藝和最后確定的工藝有差距，都是不能銷(xiāo)售的。這一點(diǎn)企業(yè)都有清醒認(rèn)識(shí)和認(rèn)可。問(wèn)題是，在每個(gè)變更后期，當(dāng)工藝研究有結(jié)論時(shí)，根據(jù)法規(guī)和行業(yè)慣例，需要進(jìn)行1-3批次的工藝驗(yàn)證產(chǎn)品的生產(chǎn)，以證明工藝可行并確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量屬性。這些工藝驗(yàn)證產(chǎn)品如果不能銷(xiāo)售，行業(yè)損失很大，而且很浪費(fèi)。

       在2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》上面規(guī)定了動(dòng)態(tài)批次可以銷(xiāo)售。但是根據(jù)工作管理，這里提到的變更中的工藝驗(yàn)證批次多不屬于動(dòng)態(tài)批次；如果這些產(chǎn)品都不被允許銷(xiāo)售，既不合理，也增加行業(yè)損失，導(dǎo)致社會(huì)財(cái)富浪費(fèi)。

       筆者認(rèn)為這些工藝驗(yàn)證批次應(yīng)該被銷(xiāo)售，因?yàn)榧热蛔兏呀?jīng)被批準(zhǔn)，說(shuō)明變更研究的各項(xiàng)工作合法合規(guī)；另外這些工藝驗(yàn)證批次都是上市后變更涉及的批次，這個(gè)時(shí)候發(fā)起變更的主體MAH擁有生產(chǎn)許可證和GMP合規(guī)狀態(tài)；最后，這些工藝驗(yàn)證批次符合最后申報(bào)工藝，而且質(zhì)量屬性合格。

       疑問(wèn)2-變更前后一致性，如何理解？

       《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十三條提到：變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，持有人應(yīng)當(dāng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

       筆者認(rèn)為，這句話很重要，但是還有很多隱藏信息沒(méi)有說(shuō)出來(lái)。如果國(guó)家局不出臺(tái)配套文件，估計(jì)以后制藥行業(yè)變更存在很多爭(zhēng)議和隱憂(yōu)。

       質(zhì)量和療效一致的判斷標(biāo)準(zhǔn)是什么，是不是產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果一致就足夠？是不是重大變更都需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)？這個(gè)問(wèn)題的解決，還有待CDE進(jìn)一步發(fā)文。筆者根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于變更前后一致性列出如下表格：

       疑問(wèn)3-變更審批時(shí)間，是否可以更快一些？

       對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，講起來(lái)有很多故事；這也是導(dǎo)致過(guò)去國(guó)內(nèi)變更管理不暢的一大原因。在某地進(jìn)行技術(shù)交流時(shí)，一個(gè)制藥界朋友苦笑著說(shuō)：他們有一個(gè)API品種，變更某項(xiàng)工藝。這同一個(gè)變更在歐盟和日本藥政當(dāng)局方面，三年前都已經(jīng)獲得批準(zhǔn)了。而在中國(guó)國(guó)家局方面，三年過(guò)去了，沒(méi)有任何進(jìn)展。企業(yè)無(wú)奈，只能保持2套工藝，應(yīng)對(duì)不同的市場(chǎng)需求。

       希望國(guó)內(nèi)CDE和各省局提高工作效率，加快變更審批和備案速度。

       疑問(wèn)4-各省局真的做好應(yīng)對(duì)中等變更的準(zhǔn)備了嗎？

       在這份管理辦法的附件3《《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀》中，對(duì)于備案的描述是有問(wèn)題的。其中提到備案成功的標(biāo)準(zhǔn)，是這樣描述的：備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進(jìn)行備案，提交備案資料后即完成備案。

       如果問(wèn)題真的是這樣，就存在如下疑問(wèn)了：制藥企業(yè)根據(jù)自己理解（而且認(rèn)為已經(jīng)很合理），準(zhǔn)備了一套備案資料并提交到省局；根據(jù)上面的解釋?zhuān)@項(xiàng)備案成功完成了。

       但是省局技術(shù)專(zhuān)家審核后，認(rèn)為這些資料不全面，還需要補(bǔ)充其他資料。那么，這項(xiàng)備案是完成了呢？還是沒(méi)有完成呢？

       除了上面這個(gè)似是而非的問(wèn)題，我們還必須要面對(duì)一個(gè)現(xiàn)實(shí)情況。

       在2017年11月份發(fā)布的《總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊(cè)受理工作的公告》（2017年第134號(hào)）的本意是提高工作效率，厘清各級(jí)藥政部門(mén)職責(zé)。因?yàn)樵谶^(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，企業(yè)的一些合理申請(qǐng)由于省局不作為、亂作為和慢作為而被壓制，導(dǎo)致企業(yè)意見(jiàn)很大。這份文件的出臺(tái)確實(shí)讓很多注冊(cè)受理工作發(fā)生了很大變化，而其中不可忽視的一個(gè)變化是：很多原來(lái)由省局負(fù)責(zé)初審的事項(xiàng)被取消，企業(yè)可以直接到國(guó)家局遞交申請(qǐng)。這樣的安排，雖然減輕了省局的負(fù)擔(dān)，但是同時(shí)也讓省局技術(shù)團(tuán)隊(duì)的武功逐漸喪失，加之有些省局人員再主動(dòng)推掉一些工作，武功喪失更快。

       2019年12月1日生效的《藥品管理法》掀開(kāi)了中國(guó)藥政體系重塑之路。在新的法規(guī)整體框架中，省局繼續(xù)發(fā)揮較大作用，尤其是很多中等變更需要到省局備案。而自2017年就被逐漸廢掉武功的各省局，突然應(yīng)對(duì)這樣的局面，從能力和心理上，都是抗拒的。

       疑問(wèn)5-涉及變更疑難問(wèn)題，溝通渠道是否暢通？

       在發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第二十一條 明確規(guī)定：境內(nèi)持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上無(wú)法確定變更管理類(lèi)別的，可以與省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行溝通，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)在20 日內(nèi)書(shū)面答復(fù)，意見(jiàn)一致的按規(guī)定實(shí)施；對(duì)是否屬于審批類(lèi)變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類(lèi)變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)屬于備案類(lèi)變更和報(bào)告類(lèi)變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類(lèi)變更，向省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)備案。具體溝通程序由各省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)自行制定。

       如果看到上面條文，制藥同仁就會(huì)認(rèn)為以后關(guān)于變更的溝通很順暢，我覺(jué)得這樣的想法太天真。因?yàn)樵趯?lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，不管是國(guó)家局的CDE，還是各省局審評(píng)中心，技術(shù)資源都是不足的。

       中國(guó)制藥行業(yè)正在從不規(guī)范到規(guī)范、仿制為主到創(chuàng)新比例顯著增加、各類(lèi)新技術(shù)應(yīng)用方興未艾的新的歷史階段。應(yīng)對(duì)這樣的行業(yè)發(fā)展，我認(rèn)為中國(guó)國(guó)家局CDE和各省局審評(píng)機(jī)構(gòu)都還存在能力建設(shè)的不足。

       寫(xiě)罷上面文字，已是深夜時(shí)分。我也相信，對(duì)于制藥企業(yè)變更的探討，不會(huì)止于上面這些內(nèi)容。希望這些淺薄的文字，可以為行業(yè)的發(fā)展提供些許幫助。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。