美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)一直是全球市場(chǎng)的風(fēng)向標(biāo)，不僅是因?yàn)槊绹?guó)市場(chǎng)龐大，領(lǐng)導(dǎo)全球藥品創(chuàng)新研發(fā)；還因?yàn)槊绹?guó)藥品法規(guī)體系相對(duì)健全，在各個(gè)方面為各國(guó)藥政機(jī)構(gòu)提供參考和借鑒。1962年在美國(guó)誕生的cGMP，是世界上第一部GMP。其中，為了保護(hù)患者的安全，對(duì)于企業(yè)放行到市場(chǎng)上的藥品，明確規(guī)定當(dāng)發(fā)現(xiàn)缺陷時(shí)要及時(shí)召回。

       在產(chǎn)品召回領(lǐng)域，美國(guó)是全球最早誕生產(chǎn)品召回制度的國(guó)家，從最早的1966年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《國(guó)家交通及機(jī)動(dòng)車安全法》，制定并實(shí)施了一系列有關(guān)汽車產(chǎn)品安全召回的法規(guī)，后來(lái)召回制度又逐步擴(kuò)大到了與人體安全健康有關(guān)的眾多產(chǎn)品。美國(guó)對(duì)藥品召回（Recall）的定義是企業(yè)對(duì)市場(chǎng)上銷售的有缺陷產(chǎn)品的撤回（removal)或更正(correction),召回的類型主要有三種：企業(yè)自愿召回、FDA要求召回和強(qiáng)制召回。

       《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》（英文簡(jiǎn)稱是CFR）的第21章的7（C）部分為產(chǎn)品的自愿召回提供了一般性指導(dǎo)。另外，F(xiàn)DA在2003年11月3日發(fā)布的技術(shù)指南《產(chǎn)品召回指南（包括撤市和更正）》（Guidance for Industry: Product Recalls, Including Removals and Corrections）涵蓋了更具體的建議，且適用于所有FDA監(jiān)管產(chǎn)品的自愿和強(qiáng)制召回工作。

       根據(jù)FDA官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在2020年FDA共召回藥品110例，醫(yī)療器械18例。今天，我們重點(diǎn)來(lái)匯總和分析一下2020年度的注射劑召回情況。

       2020年FDA官網(wǎng)公布的注射劑召回事件共16起，均為自愿召回；導(dǎo)致這些召回發(fā)生的原因涉及交叉污染、產(chǎn)品混淆、防腐劑使用不當(dāng)、發(fā)現(xiàn)微粒物質(zhì)、高分子聚合物超標(biāo)、雜質(zhì)超標(biāo)、空瓶或可能玻璃瓶破裂、貼錯(cuò)標(biāo)簽、安瓿瓶破裂、出現(xiàn)沉淀以及缺乏無(wú)菌保證導(dǎo)致所有無(wú)菌產(chǎn)品召回等（詳見(jiàn)表1）。

       表1- 2020年FDA的注射劑產(chǎn)品召回事件

       典型案例分析：

       案例1-由于交叉污染導(dǎo)致的產(chǎn)品召回

       2020年度費(fèi)森尤斯卡比（Fresenius Kabi）共有3次召回，其中7月22日和11月19日的產(chǎn)品召回是由于同樣的原因，均是注射劑產(chǎn)品（ 鹽酸右美托咪定）被另外一種活性成分（利多卡因）污染。這個(gè)公司在2019年底被中國(guó)藥監(jiān)局警告，并導(dǎo)致百濟(jì)神州召回一款在中國(guó)市場(chǎng)銷售的產(chǎn)品。

       案例2-由于產(chǎn)品包裝混淆導(dǎo)致的產(chǎn)品召回

       2020年度邁蘭制藥（Mylan）共有2次召回，其中8月的召回原因是由于在小盒包裝中存在注射用氨甲環(huán)酸和鹽酸胺碘酮這兩種注射劑的西林瓶發(fā)生了相互混淆。

       另外一起類似的召回發(fā)生在3月24日，F(xiàn)agron Sterile Services公司持有產(chǎn)品的召回是由于新斯的明甲基硫酸甲酯預(yù)灌封注射液的標(biāo)簽貼錯(cuò)。

       案例3-由于發(fā)現(xiàn)微粒物質(zhì)導(dǎo)致的召回

       2020年度由于微粒物質(zhì)導(dǎo)致的召回共5次，其中包括費(fèi)森尤斯卡比（Fresenius Kabi）的酮咯酸氨丁三醇注射劑召回以及邁蘭制藥（Mylan）的注射用達(dá)托霉素召回等。如果靜脈注射劑含有可見(jiàn)顆粒的溶液，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，包括但不限于局部刺激、血管炎/靜脈炎、抗原性或過(guò)敏性反應(yīng)以及微血管阻塞，包括肺栓塞。這樣嚴(yán)重的缺陷發(fā)生，說(shuō)明生產(chǎn)這些藥品的企業(yè)在硬件和軟件方面都存在明顯的缺陷；這樣的缺陷也體現(xiàn)了質(zhì)量體系的運(yùn)行質(zhì)量不佳。

       案例4-由于防腐劑使用不當(dāng)導(dǎo)致的召回

       2020年8月SCA 制藥的產(chǎn)品召回是由于其肝素鈉產(chǎn)品中包含未聲明的防腐劑苯甲醇。該產(chǎn)品標(biāo)簽上列出了防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，不包含防腐劑苯甲醇。但是，現(xiàn)實(shí)情況是這些批次產(chǎn)品中存在的防腐劑苯甲醇與標(biāo)簽不一致。這個(gè)問(wèn)題是SCA制藥是在對(duì)產(chǎn)品低含量偏差調(diào)查的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。對(duì)這個(gè)案例的分析，我們可以推測(cè)，這個(gè)偏差的發(fā)生，應(yīng)該和不同種類產(chǎn)品之間的清潔操作不良有關(guān)。

       案例5-由于結(jié)果超標(biāo)導(dǎo)致的召回

       2020年4月13日發(fā)生的Sagent Pharmaceuticals公司的甲基潑尼松龍琥珀酸鈉注射液召回是由于雜質(zhì)超標(biāo)；另外4月20日Braun Medical Inc公司注射用頭孢他啶和葡萄糖注射劑的召回是由于高分子聚合物超標(biāo)。這個(gè)案例給制藥行業(yè)從業(yè)者的警示信息是：這些產(chǎn)品很可能使用了不良的API，或者發(fā)生了不期望的原輔料不相容的事件。

       案例6-由于缺乏無(wú)菌保證導(dǎo)致的所有產(chǎn)品的召回

       2020年1月FUSION IV Pharmaceuticals, Inc dba. AXIA Pharmaceutcal公司發(fā)生的召回是由于該公司的無(wú)菌保證水平出現(xiàn)問(wèn)題導(dǎo)致的大規(guī)模的無(wú)菌產(chǎn)品召回。這個(gè)案例所包含的產(chǎn)品很多，因此本文沒(méi)有詳細(xì)列入。但是從召回產(chǎn)品涵蓋的品種和批次之多，可以推測(cè)：這個(gè)公司的質(zhì)量控制體系基本失控，才會(huì)導(dǎo)致這樣大面積的惡性事件發(fā)生。也說(shuō)明，美國(guó)政府期望將部分產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)回流到美國(guó)的愿望是多么難以實(shí)現(xiàn)。

       案例7-某公司產(chǎn)品召回導(dǎo)致的其他公司產(chǎn)品召回的連鎖召回

       2020年4月QuVa Pharma, Inc.公司召回復(fù)合預(yù)灌封注射劑產(chǎn)品R.E.C.K. (Ropivacaine, Epinephrine, Clonidine, Ketorolac)是由于費(fèi)森尤斯卡比（Fresenius Kabi）的酮咯酸氨丁三醇注射劑出現(xiàn)微粒物質(zhì)召回引起的連鎖反應(yīng)。因?yàn)樵摦a(chǎn)品為復(fù)合產(chǎn)品，其中的Ketorolac（酮咯酸氨丁三醇）是由費(fèi)森尤斯卡比（Fresenius Kabi）制備的。這個(gè)案例比較有意思，可謂中國(guó)古語(yǔ)所云：城門失火，殃及池魚。這個(gè)案例說(shuō)明，在MAH選擇受托生產(chǎn)企業(yè)時(shí)，要綜合評(píng)估，避免選擇了豬隊(duì)友。

       總結(jié)

       從上面這些案例的具體信息和相關(guān)分析可以看出，美國(guó)制藥行業(yè)的優(yōu)勢(shì)在商業(yè)運(yùn)作和創(chuàng)新藥研發(fā)。在傳統(tǒng)藥品制造領(lǐng)域，美國(guó)制藥行業(yè)的優(yōu)勢(shì)也不是很明顯。隨著中國(guó)新修訂《藥品管理法》的實(shí)施，以及中國(guó)藥品召回管理辦法的修訂，中國(guó)制藥企業(yè)面臨的合規(guī)壓力也非常大。希望中國(guó)企業(yè)結(jié)合上面這些案例，充分評(píng)估自己的產(chǎn)品和管理的不足，持續(xù)提高質(zhì)量與合規(guī)水平，確保運(yùn)營(yíng)安全。

       說(shuō)明：本文不構(gòu)成任何投資判斷和參考。

       參考文獻(xiàn)

       1-FDA官網(wǎng)信息。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。