免疫治療PD1/PDL1單抗風(fēng)靡于各個(gè)癌種， 然而，大部分腫瘤屬于對(duì)PD-(L)1抑制劑不敏感的"冷腫瘤"，多項(xiàng)試驗(yàn)顯示免疫單藥在部分腫瘤中失敗。
目前越來越多的證據(jù)表明抗血管生成藥物和PD-(L)1抑制劑具有協(xié)同作用，其機(jī)制可能是VEGF不僅能增加新生血管形成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，還具有一定的腫瘤免疫抑制作用，在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段抑制腫瘤T細(xì)胞的功能。通過靶向阻斷腫瘤微環(huán)境中的VEGF，不僅能抑制腫瘤血管的生成、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移，而且可以激活一部分免疫細(xì)胞，使更多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤組織中（也就是使"冷"腫瘤變成"熱"腫瘤）。PD-1抗體與VEGF阻斷劑的聯(lián)合療法已在多種瘤種（如腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌）中顯示出良好的療效。
抗血管生成和免疫治療的聯(lián)合療法是康方生物創(chuàng)新的重要方向之一，鑒于VEGF和PD-1在腫瘤微環(huán)境中的共表達(dá)，康方生物基于獨(dú)特的TETRABODY技術(shù)開發(fā)了PD-1/VEGF雙抗AK112。具有四價(jià)特點(diǎn)的AK112可以更好地阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，同時(shí)通過靶向VEGF，抑制腫瘤血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移。與聯(lián)合療法相比，AK112作為單一藥物同時(shí)阻斷這兩個(gè)靶點(diǎn)，更特異性的在腫瘤組織局部富集，靶向阻斷腫瘤局部的VEGF，解除免疫抑制的微環(huán)境，創(chuàng)造一個(gè)有利于PD-1發(fā)揮作用的微環(huán)境，協(xié)同抑制PD-1的功能，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的抑制，發(fā)揮最大的抗腫瘤作用，一藥雙靶可能降低毒副作用。
近日，康方生物發(fā)布了AK112最新的Ia期劑量爬坡臨床研究，初步數(shù)據(jù)喜人：在有至少經(jīng)歷過一次腫瘤評(píng)估并對(duì)PD-1抑制劑不敏感或接受過PD-1抑制劑治療的11例晚期實(shí)體瘤患者中，共有4例達(dá)到了緩解(客觀緩解率(ORR)：36%), 共7例腫瘤縮小且疾病穩(wěn)定(疾病控制率(DCR)：64%)。
這表明AK112有潛力成為突破性的療法，為PD-1抑制劑不敏感或接受過PD-1抑制劑治療的病人帶來新的希望。
除了AK112，康方生物還有自主研發(fā)的IgG1雙特異抗體--AK104，目前已獲得NMPA（中國）、TGA（澳大利亞）和FDA（美國）臨床試驗(yàn)批件，已在全球啟動(dòng)并展開了臨床I、II期試驗(yàn)。
2019年SITC會(huì)議公布，在澳洲開展的AK104 Ia期遞增劑量研究中，共納入55例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者，接受0.2/0.5/1/2/4/6/10mg/kg 每2周1次給藥?；颊叩闹形恢委煶掷m(xù)時(shí)間為56天。
既往沒有接受過PD-1/PD-L1治療、給予AK104劑量≥2mg/kg且可進(jìn)行療效評(píng)估的25位患者中，有6位患者表現(xiàn)出部分緩解，ORR（客觀緩解率）為24％（持續(xù)緩解時(shí)間范圍為2+到11.1+月），DCR（疾病控制率）為44%。腫瘤緩解的患者包括三陰乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。
安全性方面，AK104的3級(jí)及以上治療相關(guān)AE（不良反應(yīng)）發(fā)生率只有10.9%，3級(jí)及以上免疫相關(guān)AE發(fā)生率為3.63%，患者耐受性良好。
ESMO 2020 上公布的一項(xiàng) I 期臨床，用于治療晚期間皮瘤。截至 2020 年 7 月 10 日，該項(xiàng)試驗(yàn)入組 18 名間皮瘤患者。
初步有效性數(shù)據(jù)顯示，在 15 名療效可評(píng)估的患者中，客觀緩解率 (ORR) 為 20.0%，疾病控制率(DCR) 達(dá)到 80.0%，最長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間 (DoR) 超過 12.9 個(gè)月。1 名曾接受過抗 PD-1 治療的病人 (6mg/kg) 疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間為 7.2 個(gè)月。對(duì)于在劑量高于 1mg/kg 的受試者中，9 個(gè)月的無進(jìn)展生存率為 54.5%。
安全性數(shù)據(jù)顯示，AK104 安全可耐受， 顯示出優(yōu)于抗 PD-1+CTLA-4 聯(lián)合治療的安全性。大多數(shù)治療相關(guān)不良事件 （TRAE） 為 1-2 級(jí)，僅 3 名 (16.7%) 患者出現(xiàn) 3 級(jí)以上 TRAE（發(fā)熱、1型糖尿病及輸注相關(guān)反應(yīng)）。未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件, 未出現(xiàn)任何級(jí)別的腹瀉或結(jié)腸炎。
根據(jù)康方生物官網(wǎng)披露的管線進(jìn)展，目前 AK104 用于 2/3 線宮頸癌治療。
國內(nèi)雙抗研發(fā)現(xiàn)狀
國內(nèi)在研的雙抗藥物中，PD-1/PD-L1 是主流靶點(diǎn)，不計(jì)引進(jìn)項(xiàng)目就有 14 個(gè) PD-1/PD-L1 國產(chǎn)雙抗品種在研；其次熱門的雙抗靶點(diǎn)還包括 CD3、CTLA4、HER2 等。
目前，全球免疫雙抗類藥物研究火熱，不同靶點(diǎn)的雙抗藥物都在研發(fā)中。期待這些新藥未來能把腫瘤治療再推向另一巔峰，開創(chuàng)出全新的高效治療時(shí)代！
參考來源：
1.Combinational Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Radiotherapy, Immune Checkpoint Blockade and Beyond；
2.https://med.sina.cn/article_detail_103_1_80917.html;
3.https://www.akesobio.com/cn/rd-and-science/pipelines/.
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