當(dāng)前的免疫治療，主要指的是以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑。但免疫檢查點并不是只有PD-1/PD-L1，免疫治療的天地依然非常廣闊。隨著對免疫檢查點研究的深入，越來越多的新型免疫檢查點抑制劑與大家見面，一起來了解一下。

       TIGIT 通路

       TIGIT是一種抑制性受體，在淋巴細胞中表達，比如：多種類型的T細胞（包括腫瘤浸潤T細胞）和NK細胞上高表達。TIGIT通過與激活性受體CD226競爭和CD155（PVR）的結(jié)合，從而抑制淋巴細胞的激活，因此，當(dāng)腫瘤表面高表達的CD155與NK和T細胞表面的TIGIT結(jié)合，它們對腫瘤細胞的殺傷作用就會被抑制。

       Tiragolumab 就是一種全人源化的 TIGIT 單克隆抗體，具有完整的 Fc 段，可阻斷 TIGIT 與其受體結(jié)合，從而阻斷了其與CD155的相互作用，且與PD-1抑制劑聯(lián)用可能協(xié)同激活T細胞，增強NK細胞的抗腫瘤活性。

       PD-1和TIGIT還在具有干細胞特征的記憶T細胞中有表達。因此，同時靶向PD-1和TIGIT通路，除了可以逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭以外，還可以增加具有干細胞特征的記憶T細胞的數(shù)目。從而產(chǎn)生更多的效應(yīng)T細胞，達到更好的殺傷腫瘤的效果。

       2020年的ASCO年會上，羅氏公布了tiragolumab與PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）聯(lián)用治療非小細胞肺癌的二期臨床試驗的結(jié)果，取得了不錯的療效，且已經(jīng)在2020年初啟動3期臨床試驗。2020年6月，羅氏已經(jīng)在中國遞交了tiragolumab的臨床試驗申請。

       LAG-3通路

       LAG3（lymphocyte activation gene 3，LAG3，CD223）是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。LAG3主要通過與配體MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細胞的活性。同時，LAG3也可增強調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3，可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應(yīng)答。

       百時美施貴寶的Relatlimab獨領(lǐng)先鋒，黑色素瘤后線療效優(yōu)秀

       Relatlimab是目前研發(fā)進度最快的LAG-3抗體，已經(jīng)啟動全球范圍的II/III期臨床試驗。在一項I/IIa期臨床試驗中，共納入了經(jīng)PD1/PDL1單抗治療后進展的68例黑色素瘤患者，使用Relatlimab 80mg+nivolumab（納武單抗，PD1單抗）240mg，q2w。其中46%患者的既往治療線數(shù)≥3。61例可評估患者中，客觀有效率（ORR）是11.5%，包括1例完全緩解（CR）及6例部分緩解（PR）。分層分析，LAG3表達≥1%患者的ORR是LAG3＜1%的3.5倍，差距顯著。說明LAG3表達是該聯(lián)合治療的預(yù)測治療標志物。

       TIM-3 通路

       TIM-3的主要作用是抑制T細胞的活化、增殖，減少正性調(diào)控免疫應(yīng)答的細胞因子的產(chǎn)生，在抗腫瘤的免疫過程中發(fā)揮負性調(diào)控作用，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，有利于腫瘤在原位點向組織深層侵襲。

       首個被報道出臨床數(shù)據(jù)的抗TIM3藥物是由Tesaro開發(fā)的TSR-022，這是一個人源化的抗TIM3 IgG4抗體。TSR-022單藥治療導(dǎo)致31例患者病情穩(wěn)定，1例平滑肌肉瘤患者部分緩解，未觀察到劑量限制**。這些數(shù)據(jù)為TSR-022與PD-1抗體聯(lián)合奠定了基礎(chǔ)。目前，TSR-022正在開展II試驗。

       除TSR-022外，禮來的TIM3抗體LY3321367被報道已成功通過I期臨床試驗，諾華的TIM3抗體MBG453也被報道已完成I期臨床。這些數(shù)據(jù)與來自臨床前模型的數(shù)據(jù)一致，表明TIM3通路和PD1通路共阻斷優(yōu)于單藥治療。

       總結(jié)來說，來自人類臨床試驗的新數(shù)據(jù)表明，在功能方面，抑制TIM3可增強PD-1阻斷的抗腫瘤作用。這些結(jié)果為無法獲益于PD-1抗體的癌癥患者帶來了新的希望。雖然我們對TIM3還有很多需要了解的地方，但可以確定的是，其作為癌癥等多種人類疾病藥物靶點的潛能值得進一步被研究。

       腺苷途徑

       腺苷介導(dǎo)了多個靶點的免疫耐藥，是值得我們關(guān)注的非常重要的靶點。腺苷抑制類腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)藥物主要基于CD39-CD73-A2aR通路開發(fā)。在這一通路中，腺苷（adenosine）貫穿整個環(huán)節(jié)，同時也是也是造成免疫細胞免疫應(yīng)答不佳的罪魁禍首。腺苷是一種免疫抑制代謝物，可通過與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2a（A2aR）結(jié)合，抑制免疫細胞的免疫響應(yīng)能力，在腫瘤微環(huán)境中這一抑制過程的結(jié)果就表現(xiàn)為腫瘤細胞的免疫逃逸，使腫瘤細胞無法被免疫細胞殺傷。

       同時，腫瘤微環(huán)境中缺氧、低PH、高度細胞更新、高CD39和CD73的表達的環(huán)境都是腺苷高水平產(chǎn)生的重要因素。其中CD39 和CD73由調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）表達，作為催化腺苷產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，二者可通過協(xié)同作用水解組織由于缺氧、炎癥反應(yīng)等產(chǎn)生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），進而提腫瘤微環(huán)境中的腺苷水平，最終增強上述途徑造成的腫瘤細胞免疫逃逸。

       不難發(fā)現(xiàn)，在CD39-CD73-A2aR通路中共有三個靶點可以抑制腫瘤細胞獲得免疫逃逸，而在使用PD-(L)1或CTLA4單抗等通路的免疫檢查點抑制劑時可增強患者免疫響應(yīng)。這三個靶點均是通過抑制腺苷在腫瘤免疫微環(huán)境中的生理功能來實現(xiàn)免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷?；谶@三個靶點，研究人員開發(fā)出了A2aR拮抗劑、CD39抑制劑、CD73抑制劑。

       AZD4635是一款研究較為深入的A2aR拮抗劑，由阿斯利康開發(fā)，目前有前列腺癌與NSCLC等適應(yīng)癥進入II期臨床，其臨床使用策略包括單藥、與PD-L1單抗聯(lián)用、與CD73單抗聯(lián)用。

       目前，AZD4635的NCT02740985試驗?zāi)壳耙延袛?shù)據(jù)公布。該研究針對實體瘤患者，用藥方案包括AZD4635單藥或聯(lián)合Durvalumab（PD-L1單抗）使用。共計38例晚期實體瘤患者被納入研究，其中15例患者接受AZD4635單藥治療，其余接受AZD4635聯(lián)合Durvalumab治療。研究發(fā)現(xiàn)AZD4635的最大耐受劑量MTD在單藥治療與聯(lián)合用藥時均為100mg qd。與研究藥物相關(guān)的常見不良事件（定義為發(fā)生率＞15%）為1-2級的惡心、疲勞、嘔吐和頭暈。

       在可根據(jù)RECIST評估其腫瘤病灶的8例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，經(jīng)AZD4635單藥治療有一例到達了部分緩解（PR），而在聯(lián)合用藥治療中有一例患者完全緩解（CR）、一例部分緩解（PR）。另外，在4例無法評估其腫瘤病灶的患者中，有一例患者在AZD4635單藥治療中觀察到了持久的PSA降低＞99%（PSA，前列腺特異抗原，為前列腺癌腫瘤標記物）。而在其他頭頸癌、膀胱癌、胃癌和肉瘤等患者中，接受治療時間超過6個月的患者均達到疾病穩(wěn)定（SD）。

       免疫療法為腫瘤治療提供了新的途徑，具有獨特的優(yōu)勢和巨大的潛力，而免疫檢查點阻斷是免疫治療中的重要組成部分，目前，免疫檢查點阻斷在臨床上已取得了重要進展，國內(nèi)外許多企業(yè)已研發(fā)出靶向免疫檢查點的抗體，并在特定適應(yīng)癥中取得了良好的臨床效果。但是目前已上市的免疫檢查點抑制劑的有效率和疾病控制時間有一定的局限性，如面臨耐藥、"冷腫瘤"反應(yīng)率低等問題。針對新的靶點研發(fā)相關(guān)的藥物對腫瘤的治療至關(guān)重要。以上介紹的新靶點可能會在未來腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)揮至關(guān)重要的作用，我們也期待早日獲得突破，造福更多腫瘤患者。

       參考來源：

       1.Rodriguez-Abreu D,Johnson ML,Hussein MA,et al. CITYSCAPE:Primary analysis of a randomized,double-blind, phase Ⅱ study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC [EB/OL].ASCO 2020,abstr 9503.

       2.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31502-2?rss=yes.

       3.Friedlaender A, Addeo A, BannaG. New emerging targets in cancerimmunotherapy: the role of TIM3. ESMO Open,2019, 4: e000497.

       4.Abstract CT026: Evidence of immuneactivation in the first-in-human Phase Ia dose escalation study of the adenosine 2a receptor antagonist, AZD4635, in patients with advanced solidtumors. AACR Annual Meeting 2019; March 29-April 3, 2019; Atlanta, GA.