基于免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的癌癥免疫療法已在多種癌癥中顯示出有前景的臨床效果。然而，臨床觀察表明，只有一部分癌癥患者能夠ICB免疫療法中獲得持久的臨床益處。
介導(dǎo)免疫耐受的機(jī)制可能是由于建立了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），這限制了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的浸潤和消耗，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）、未成熟樹突狀細(xì)胞（iDC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。因此，逆轉(zhuǎn)免疫抑制障礙已被廣泛研究，以提高ICB免疫療法的效果，特別是在實(shí)體瘤的治療中。
盡管腫瘤和淋巴器官內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DC）的數(shù)量較少，但研究表明，樹突狀細(xì)胞的成熟對于腫瘤特異性免疫的激活至關(guān)重要。為了誘導(dǎo)成熟樹突狀細(xì)胞觸發(fā)初始免疫反應(yīng)，近幾十年來已發(fā)現(xiàn)病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMP）。除了這些危險(xiǎn)信號(hào)外，樹突狀細(xì)胞的功能（包括成熟、細(xì)胞因子產(chǎn)生和遷移）也受到電生理反應(yīng)的調(diào)節(jié)。樹突狀細(xì)胞具有各種功能性離子通道，能夠使金屬離子流入或流出。重要的是，樹突狀細(xì)胞中細(xì)胞溶質(zhì)鉀離子（K+）和鈣離子（Ca2+）的濃度與樹突狀細(xì)胞的成熟密切相關(guān)。
2024年8月26日，國家納米科學(xué)中心王海、聶廣軍、重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院冉海濤等人在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade 的研究論文。
該研究成功構(gòu)建了能夠調(diào)控離子通道的金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)，通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞內(nèi)的鉀離子（K+）和鈣離子（Ca2+），促進(jìn)先天免疫反應(yīng)的激活，重塑腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境，顯著提高免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果。而短期饑餓（STS）能夠進(jìn)一步改善該納米結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的癌癥免疫治療效果。
鑒于細(xì)胞膜中的離子內(nèi)流和外流受到離子通道的嚴(yán)格調(diào)控，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種利用金屬離子螯合的L-苯丙氨酸（L-Phe）納米結(jié)構(gòu)來調(diào)控樹突狀細(xì)胞（DC）的電生理行為以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）免疫治療的策略。
如下圖所示，鎂離子（Mg2+）、亞鐵離子（Fe2+）和鋅離子（Zn2+）分別與L-Phe組裝形成納米球（Ph-Mg）、納米針（Ph-Fe）和納米片（Ph-Zn）。這些納米結(jié)構(gòu)并不穩(wěn)定，會(huì)在溶酶體的酸性環(huán)境中解體。模擬顯示，金屬離子螯合的L-Phe二聚體是最穩(wěn)定的構(gòu)象，并且可以打開鉀離子通道Kv1.3。
伴隨著鉀離子（K+）外流，去極化誘導(dǎo)的鈣離子（Ca2+）內(nèi)流入樹突狀細(xì)胞激活鈣調(diào)蛋白（CaM）調(diào)控的NF-κB通路，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟并觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的分泌。此外，樹突狀細(xì)胞對納米結(jié)構(gòu)的攝取可能誘導(dǎo)組織蛋白酶B的釋放，其與K+外流一起激活炎癥小體通路以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟。值得注意的是，在短期饑餓（STS）條件下，樹突狀細(xì)胞的成熟會(huì)進(jìn)一步得到加強(qiáng)。
在小鼠體內(nèi)的研究表明，金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)觸發(fā)樹突狀細(xì)胞成熟，能夠提高抗PD-1抗體（aPD1）的癌癥治療效果，顯著縮小腫瘤體積，再結(jié)合短期饑餓（STS），能夠進(jìn)一步提高癌癥治療效果。
納米結(jié)構(gòu)增強(qiáng)ICB治療
總的來說，該研究證明了金屬離子螯合L-苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)與短期饑餓（STS）協(xié)同作用，重塑乳腺癌和結(jié)直腸癌的免疫抑制微環(huán)境。這些納米結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的電生理行為，并通過NLRP3炎性小體和鈣介導(dǎo)的NF-κB通路激活它們。短期饑餓通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體促進(jìn)納米結(jié)構(gòu)的細(xì)胞攝取，并在樹突狀細(xì)胞成熟和腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究證明了金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)在激活免疫應(yīng)答中的潛在作用，以及短期饑餓（STS）在改善納米材料介導(dǎo)的癌癥免疫治療中的作用。
國家納米科學(xué)中心王海、聶廣軍、重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院冉海濤為論文共同通訊作者，國家納米科學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)博士畢業(yè)生譚米肖和曹國梁為論文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3
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