近日，羅氏公布了其多發(fā)性硬化癥（MS）藥物Ocrevus的新研究數(shù)據(jù)，Ⅲ期研究CASTING的數(shù)據(jù)顯示，接受每年兩次Ocrevus治療后兩年，大約75%的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯疾病活動(dòng)證據(jù)。此外，正在德國(guó)進(jìn)行的CONFIDENCE研究中期數(shù)據(jù)顯示，在第18個(gè)月，97%的患者堅(jiān)持每6個(gè)月輸注一次Ocrevus。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了Ocrevus對(duì)于MS患者的有效性和安全性，加強(qiáng)其在多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力。
多發(fā)性硬化癥( MS)是一種人體免疫系統(tǒng)異常攻擊大腦、脊髓、視神經(jīng)的神經(jīng)細(xì)胞髓鞘而引起的嚴(yán)重、終身、進(jìn)行性疾病，表現(xiàn)為肌肉虛弱、感覺(jué)異常、視覺(jué)障礙等，最終導(dǎo)致殘疾。該病可以分為三個(gè)亞型，即復(fù)發(fā)型（RFMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 10%）和進(jìn)展復(fù)發(fā)性（PRMS, 罕見型5%），而RFMS又可進(jìn)一步細(xì)分為復(fù)發(fā)緩解型(RRMS)和繼發(fā)進(jìn)展型(SPMS)，其中RRMS患者表現(xiàn)為周期性的疾病復(fù)發(fā)與緩解，隨著疾病的進(jìn)展，大約80%會(huì)惡化成繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球大約有230萬(wàn)例MS患者。然而目前MS尚無(wú)法完全治愈，其主要治療方式為緩解期的疾病修正治療（DMT）。自1993年FDA批準(zhǔn)首個(gè)MS藥物Betaferon（INFβ-1b）以來(lái)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)十多款MS藥物，如 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠單抗、阿侖單抗等注射劑，以及口服制劑如特立氟胺、芬戈莫徳、富馬酸二甲酯等。
這些藥物藥物雖具有不同的作用機(jī)制，但均主要起到免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)的作用。如影響淋巴細(xì)胞數(shù)量的藥物：阿侖單抗、奧曲珠單抗，克拉屈濱；影響淋巴細(xì)胞增殖的藥物：特立氟胺，米托蒽醌；影響淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移的藥物：芬戈莫德、西尼莫德、奧扎莫德、那他珠單抗；影響細(xì)胞因子產(chǎn)生的藥物：干擾素β，醋酸格拉替雷。
自2010年全球首個(gè)MS口服藥物芬戈莫德獲批以來(lái)，隨著多款口服MS藥物的獲批，MS市場(chǎng)快速擴(kuò)容。據(jù)悉MS市場(chǎng)從2010年的106.86億美元高速增長(zhǎng)至2014年的202.46億美元，連續(xù)多年增長(zhǎng)率保持在兩位數(shù)，尤其是2014年在Teva的Tecfidera（富馬酸二甲酯）快速放量的推動(dòng)下，當(dāng)年增長(zhǎng)率超過(guò)20%。
據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2017-2022年中國(guó)大健康產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)前瞻與投資機(jī)會(huì)分析報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，2016年全球七大醫(yī)藥市場(chǎng)暢銷品種MS類藥物的銷售額高達(dá)224.85億美元，其中口服化學(xué)藥（如主要藥物有富馬酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺和達(dá)伐吡啶）占比最大，約40.32%。
近兩年隨著新口服MS化學(xué)藥如西尼莫德、克拉屈濱、奧扎莫德和Vumerity的獲批，預(yù)計(jì)口服MS藥物有望憑借其良好的療效和患者依從性進(jìn)一步提高其市場(chǎng)占比。
據(jù)近幾年全球藥品銷售額TOP100排行榜，全球暢銷MS藥物排行已發(fā)生變化。
? 富馬酸二甲酯，通過(guò)激活Nrf2通路，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中的直接細(xì)胞保護(hù)應(yīng)答，對(duì)抗引起神經(jīng)元和CNS髓鞘發(fā)生炎性反應(yīng)和損傷的氧化應(yīng)激反應(yīng)，于2013年被FDA批準(zhǔn)上市。
? Ocrevus，即奧瑞珠單抗，是基因泰克開發(fā)一種人源化IgG1型單克隆抗體，能結(jié)合B細(xì)胞及其前體細(xì)胞表面的CD20，誘發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。該藥于2017年3月被FDA批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥。不過(guò)該藥需要每6個(gè)月靜脈滴注給藥1次。
? 芬戈莫德是首個(gè)鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調(diào)節(jié)劑和口服給藥的新型免疫抑制劑，主要通過(guò)促使淋巴細(xì)胞回遷至淋巴結(jié)和調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的S1P受體，于2010年被FDA批準(zhǔn)上市。
? 特立氟胺，是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，主要通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細(xì)胞中嘧啶的合成，于2012年9月被FDA批準(zhǔn)上市。
? 那他珠單抗，屬重組整合素單克隆抗體，能阻止激活的T淋巴細(xì)胞通過(guò)血腦屏障，于2004年被FDA批準(zhǔn)。
? 格拉替雷是一種人工合成的髓鞘堿性蛋白的類似物，其可能的作用機(jī)制在于使Ｔ細(xì)胞由TH1表型向TH2表型轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫耐受。該藥上市較早，于1996年12月被FDA批準(zhǔn)。
其中Tecfidera一直穩(wěn)居全球MS藥物銷售額榜首，且銷售額仍逐年增長(zhǎng)。遺憾的是今年6月份西弗吉尼亞聯(lián)邦法院宣布渤健在Tecfidera專利案敗訴，提前8年結(jié)束市場(chǎng)獨(dú)占期。不過(guò)渤健已經(jīng)推出了升級(jí)版版的Tecfidera，即Vumerity。目前該藥還未在國(guó)內(nèi)獲批，但是國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)在布局仿制藥市場(chǎng)，其中百裕制藥和宜昌人福在進(jìn)行BE試驗(yàn)。
格拉替雷是上述MS藥物中銷售額及排名下降最明顯的藥物，主要是因?yàn)槠鋵＠狡凇＝攴腋昴?、那他珠單抗銷售額比較平穩(wěn)，不過(guò)預(yù)計(jì)芬戈莫德銷售額增長(zhǎng)空間并不太大，畢竟已有多款相同作用機(jī)制藥物獲批，如西尼莫德和奧扎莫德。特立氟胺銷售額和排名近三年穩(wěn)步增長(zhǎng)，不過(guò)也面臨專利到期的問(wèn)題，目前國(guó)內(nèi)盛世泰科生物已經(jīng)遞交仿制藥上市申請(qǐng)。羅氏的Ocrevus可謂是MS市場(chǎng)中的一匹黑馬，自2017年在美國(guó)獲批以來(lái)，到2019年全球銷售額就飆升37.3億美元，成為第二暢銷的MS藥物。
從企業(yè)的維度來(lái)看，渤健可謂MS領(lǐng)域的老大。2019年其在去除奧瑞珠單抗6.88億美元的銷售分成后，MS業(yè)務(wù)收入高達(dá)85億美元。此外，羅氏、諾華和賽諾菲2019年的MS業(yè)務(wù)都呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中，羅氏憑借奧瑞珠單抗在2019年已經(jīng)躋身MS領(lǐng)域第二的位置，諾華則主要依賴S1PR調(diào)節(jié)劑芬戈莫德的出色表現(xiàn)位居MS領(lǐng)域第三。
在國(guó)內(nèi)，MS被納入《第一批罕見病目錄》，近三年NMPA已批準(zhǔn)三款新型MS藥物即特立氟胺（賽諾菲，2018.07）、芬戈莫德（諾華，2019.07）和西尼莫德（諾華，2020.05），其中特立氟胺還被納入國(guó)家醫(yī)保目錄。此外，康乃德生物醫(yī)藥的CBP-307已在國(guó)內(nèi)完成一期臨床，賽諾菲的阿倫珠單抗、百奧泰生物的BAT4406F、印度阿拉賓度的達(dá)伐吡啶和先導(dǎo)生物的ZD03也已被批準(zhǔn)臨床，可以預(yù)見未來(lái)國(guó)內(nèi)MS市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)也將愈加激烈。
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